Weiterer Krebsmechanismus entschlüsselt: Mitochondrientransfer zur Flucht vor dem Immunsystem

• Krebs überlebt trotz ständiger Überwachung durch das Immunsystem, indem er Mechanismen zur Immunflucht entwickelt (siehe Die 14 grundlegenden Merkmale von Krebs).
• Einer dieser Mechanismen ist die Unterdrückung der Immunabwehr durch Mitochondrientransfer in der Tumormikroumgebung.
• Eine am 22. Januar 2025 in Nature veröffentlichte bemerkenswerte Studie zeigt, dass die Übertragung von Mitochondrien aus Krebszellen auf T-Lymphozyten deren Fähigkeit zur Krebsabwehr schwächt.
• Die Entdeckung könnte neue Ansätze ermöglichen, um Immuntherapien wirksamer zu machen.

Mitochondrientransfer und Stoffwechselstörungen in tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL)

Mitochondrien sind die Energiezentralen der Zelle und für die ATP-Synthese verantwortlich. Sie besitzen eine Doppelmembran sowie eigene DNA und regulieren den Zellstoffwechsel.

Krebszellen nutzen verschiedene Mechanismen, um die Immunabwehr in der Tumormikroumgebung zu unterdrücken. Dazu gehört die Übertragung von Mitochondrien auf TIL. Analysen zeigen gemeinsame Mutationen der mitochondrialen DNA (mtDNA) in TIL und Krebszellen. Gelangen diese mutierten Mitochondrien in T-Lymphozyten, verursachen sie Stoffwechselstörungen und einen Funktionsverlust der T-Zellen.

Dadurch gerät das zelluläre Energiegleichgewicht aus der Balance, und oxidativer Stress nimmt zu. Die in der Tumorumgebung ohnehin energiearmen T-Lymphozyten werden funktionell weiter gehemmt. Experimente zeigen zwei Hauptwege dieses Transfers: die Bildung von Tunneling Nanotubes (TNT) und die Übertragung von Mitochondrien durch Exosomen.

Schwächung der Immunfunktionen

Mitochondrien aus Tumorzellen ersetzen die ursprünglichen Mitochondrien der Immunzellen und führen zu einem „homoplasmischen Austausch“. Normalerweise beseitigt die sogenannte Mitophagie alte oder beschädigte Mitochondrien in T-Lymphozyten. Die von Krebszellen übertragenen Mitochondrien sind jedoch gegen Mitophagie resistent.

Ein wesentlicher Grund für diese Hemmung ist die gemeinsame Übertragung mitophagiehemmender Moleküle wie USP30 mit den Mitochondrien der Krebszellen. Diese Moleküle verstärken mitochondriale Störungen und führen zum Funktionsverlust der T-Lymphozyten. Die Zellen verlieren dadurch ihre Funktion oder werden vollständig seneszent, was die Immunflucht des Krebses erleichtert.

Klinische Folgen und neue Ziele für Immuntherapien

Die Studie zeigt, dass Mitochondrientransfer das Ansprechen von Krebspatienten auf Immuntherapien beeinträchtigen kann. In Proben von Patienten mit Melanom oder nichtkleinzelligem Lungenkarzinom war das Vorliegen von mtDNA-Mutationen mit einem schwachen Ansprechen auf Immuntherapien verbunden.

Welchen Nutzen könnte diese Entdeckung haben?

1. Mitochondrientransfer verhindern: Medikamente gegen die Transfermechanismen könnten die Immunfunktion der TIL erhalten.

2. Mitophagie aktivieren: Es könnten Therapien entwickelt werden, die mitophagiehemmende Moleküle wie USP30 unterdrücken.

3. Energiestoffwechsel wiederherstellen: Nährstoffpräparate oder Medikamente, die die metabolische Belastbarkeit von T-Lymphozyten verbessern, könnten die Wirksamkeit von Immuntherapien erhöhen.

Fazit

Die Mechanismen zu verstehen, mit denen Krebs dem Immunsystem entgeht, ist entscheidend für neue Therapiestrategien. Neu entdeckte Prozesse wie der Mitochondrientransfer bieten mögliche Angriffspunkte für wirksamere Krebsimmuntherapien. Auf diese Mechanismen ausgerichtete Behandlungen könnten die Immunabwehr von Krebspatienten künftig stärken.