Xərçəngin daha bir sirri açıldı: immun sistemindən yayınmaq üçün mitoxondri ötürülməsi

• Xərçəng immun sisteminin daimi nəzarəti altında olsa da, immun nəzarətindən yayınma mexanizmləri yaradaraq yaşamağa davam edir (baxın: Xərçəngin 14 əsas xüsusiyyəti).
• Bu mexanizmlərdən biri şiş mikromühitində mitoxondrilərin ötürülməsi vasitəsilə immunitetin zəiflədilməsidir.
• 22 yanvar 2025 tarixində Nature jurnalında dərc olunan diqqətçəkən araşdırma xərçəng hüceyrələrindən T limfositlərinə mitoxondri ötürülməsinin immun sisteminin xərçənglə mübarizə qabiliyyətini zəiflətdiyini göstərir.
• Bu kəşf immunoterapiyaların təsirini artıracaq yeni yanaşmaların hazırlanmasına yol aça bilər.

Mitoxondri ötürülməsi və şişə infiltrasiya edən limfositlərdə (TİL) metabolik pozğunluqlar

Mitoxondri hüceyrənin enerji istehsal mərkəzi olan və ATP sintezinə cavabdeh orqanoiddir. İkiqat membrana malikdir, öz DNA-sını daşıyır və hüceyrə metabolizmini tənzimləyir.

Xərçəng hüceyrələri şiş mikromühitində immun sistemini zəiflətmək üçün müxtəlif mexanizmlərdən istifadə edir. Bunlardan biri TİL-lərə mitoxondri ötürülməsidir. Təhlillər mitoxondrial DNA (mtDNA) mutasiyalarının həm TİL-lərdə, həm də xərçəng hüceyrələrində mövcud olduğunu göstərir. T limfositlərinə keçən bu mutasiyalı mitoxondrilər T hüceyrələrində metabolik pozğunluqlara və funksiya itkisinə səbəb olur.

Bu hadisə hüceyrədaxili enerji tarazlığını pozur və oksidləşdirici stressi artırır. Şiş mühitində onsuz da enerji çatışmazlığı yaşayan T limfositlərinin fəaliyyəti daha da zəifləyir. Təcrübələr mitoxondri ötürülməsinin əsasən iki mexanizmlə baş verdiyini göstərir: tunelvari nanoboruların (TNT) yaranması və ekzosomlar vasitəsilə mitoxondri ötürülməsi.

İmmun funksiyalarının zəifləməsi

Şiş hüceyrələrindən gələn mitoxondrilər immun hüceyrələrinin öz mitoxondrilərini əvəz edərək “homoplazmik dəyişmə” yaradır. Normalda T limfositlərində mitofagiya adlanan mexanizm köhnə və ya zədələnmiş mitoxondriləri aradan qaldırır. Lakin xərçəng hüceyrələrindən gələn mitoxondrilər mitofagiyaya davamlı olub.

Mitofagiyanın zəifləməsinin əsas səbəblərindən biri USP30 kimi mitofagiyanı inhibə edən molekulların xərçəng hüceyrələrinin mitoxondriləri ilə birlikdə ötürülməsidir. Bu molekullar mitoxondrial pozğunluqları artırır və T limfositlərinin funksiyalarını itirməsinə səbəb olur. Nəticədə T limfositləri ya funksiyalarını itirir, ya da tam senessent vəziyyətə keçir; bu isə xərçəngin immun sistemindən yayınmasını asanlaşdırır.

Klinik nəticələr və immunoterapiyada yeni hədəflər

Bu araşdırma mitoxondri ötürülməsinin xərçəng xəstələrində immunoterapiyaya cavaba mənfi təsir edə biləcəyini göstərir. Melanoma və kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi xəstələrindən alınmış nümunələrdə mtDNA mutasiyalarının immunoterapiyaya zəif cavabla əlaqəli olduğu müəyyən edilib.

Bu kəşfin hansı faydaları ola bilər?

1. Mitoxondri ötürülməsinin qarşısının alınması: Mitoxondri ötürülmə mexanizmlərini hədəfləyən dərmanlar hazırlanaraq TİL-lərin immun qabiliyyəti qoruna bilər.

2. Mitofagiyanın aktivləşməsinin dəstəklənməsi: USP30 kimi mitofagiyanı inhibə edən molekulları zəiflədən müalicələr hazırlana bilər.

3. Enerji metabolizminin bərpası: T limfositlərinin metabolik dözümlülüyünü artıran qida əlavələri və ya dərmanlar immunoterapiyaların təsirini gücləndirə bilər.

Nəticə

Xərçəngin immun sistemindən yayınma mexanizmlərini anlamaq yeni müalicə strategiyalarının hazırlanması üçün həlledici əhəmiyyət daşıyır. Mitoxondri ötürülməsi kimi yeni kəşf olunan mexanizmlər xərçəng immunoterapiyalarını daha təsirli edə biləcək potensial hədəflər təqdim edir. Gələcəkdə bu mexanizmlərə yönələn yeni müalicələrlə xərçəng xəstələrinin immun sisteminin daha səmərəli işləməsi təmin oluna bilər.