Încă un secret al cancerului a fost descifrat – Transferul mitocondriilor pentru evitarea sistemului imunitar

• Cancerul, deși este supravegheat de sistemul imunitar în permanență, continuă să supraviețuiască dezvoltând mecanisme de evaziune imună (vezi Cele 14 caracteristici fundamentale ale cancerului).
• Unul dintre aceste mecanisme este imunosupresia realizată prin transfer mitocondrial în micromediul tumoral.
• Un studiu remarcabil publicat la 22 ianuarie 2025 în revista Nature arată că transferul mitocondriilor din celulele canceroase către limfocitele T slăbește capacitatea sistemului imunitar de a lupta împotriva cancerului.
• Această descoperire ar putea deschide calea dezvoltării unor abordări noi care să crească eficacitatea imunoterapiilor.

Transferul mitocondrial și tulburările metabolice în TIL (limfocitele care infiltrează tumora)

Mitocondria este organitul care constituie centrul de producere a energiei celulare și este responsabil de sinteza ATP. Are o structură cu membrană dublă, conține propriul ADN și reglează metabolismul celular.

Celulele canceroase utilizează mai multe mecanisme pentru a suprima sistemul imunitar în micromediul tumoral. Unul dintre ele este transferul mitocondriilor către TIL. Analizele arată că mutațiile ADN mitocondrial (mtDNA) sunt comune limfocitelor TIL și celulelor canceroase. Aceste mitocondrii cu mutații, transferate către limfocitele T, provoacă tulburări metabolice și pierderea funcției celulelor T.

Fenomenul provoacă dezechilibru energetic intracelular și creșterea stresului oxidativ. Limfocitele T, care se confruntă deja cu un deficit energetic în mediul tumoral, sunt suprimate funcțional și mai mult. Experimentele arată că transferul mitocondrial are loc în principal prin două mecanisme: formarea nanotuburilor de tunelizare (TNT) și transferul mitocondriilor prin exozomi.

Slăbirea funcțiilor imunitare

Mitocondriile provenite din celulele tumorale le înlocuiesc pe cele proprii celulelor imunitare, provocând o „înlocuire homoplasmică”. În mod normal, mecanismul numit mitofagie elimină mitocondriile vechi sau deteriorate din limfocitele T. Mitocondriile provenite din celulele canceroase au devenit însă rezistente la mitofagie.

Un factor esențial al inhibării mitofagiei este transferul unor molecule care o suprimă, precum USP30, împreună cu mitocondriile celulelor canceroase. Aceste molecule accentuează deteriorarea mitocondrială și provoacă pierderea funcțiilor limfocitelor T. În consecință, limfocitele T fie își pierd funcția, fie intră complet în senescență, facilitând astfel evaziunea cancerului din fața sistemului imunitar.

Implicații clinice și ținte noi în imunoterapie

Studiul arată că transferul mitocondrial ar putea influența negativ răspunsul pacienților cu cancer la imunoterapii. În probe de la pacienți cu melanom și cancer pulmonar fără celule mici, prezența mutațiilor mtDNA s-a asociat cu un răspuns slab la imunoterapii.

Ce beneficii ar putea aduce această descoperire?

1. Blocarea transferului mitocondrial: Dezvoltarea unor medicamente care țintesc mecanismele transferului mitocondrial ar putea păstra competența imunitară a TIL.

2. Susținerea activării mitofagiei: Ar putea fi dezvoltate tratamente care suprimă moleculele ce inhibă mitofagia, precum USP30.

3. Refacerea metabolismului energetic: Suplimentele nutritive sau medicamentele care cresc reziliența metabolică a limfocitelor T ar putea îmbunătăți eficacitatea imunoterapiilor.

Concluzie

Înțelegerea mecanismelor prin care cancerul evită sistemul imunitar este esențială pentru dezvoltarea unor strategii terapeutice noi. Mecanismele recent descoperite, precum transferul mitocondrial, oferă ținte potențiale pentru imunoterapii oncologice mai eficiente. Pe viitor, abordări terapeutice noi axate pe aceste mecanisme ar putea face ca sistemul imunitar al pacienților cu cancer să funcționeze mai eficient.