Weniger Operationen bei Brustkrebs im höheren Alter: Kann ctDNA als molekularer Kompass dienen?

Brustkrebsüberwachung ohne Operation bei älteren Patientinnen: An der Schwelle zu einer sicheren Therapieabstufung mithilfe von ctDNA

Warum benötigen ältere Patientinnen einen anderen Ansatz?

Östrogenrezeptorpositiver (ER+) Brustkrebs weist insbesondere bei älteren Menschen ein eigenes biologisches Profil auf. Die mit dem Altern einhergehende chronische Entzündung, ein veränderter Östrogenstoffwechsel und eine unterdrückte Immunantwort unterscheiden diese Tumoren sowohl in ihrem Verhalten als auch in ihrem Ansprechen auf die Behandlung deutlich von denen jüngerer Patientinnen. Das Konzept der „Deeskalation“ — unnötig belastende Behandlungen zu vermeiden — hat in der Onkologie in den vergangenen Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen und ist in dieser Altersgruppe besonders wichtig, um Lebensqualität und Sicherheit in den Vordergrund zu stellen.

Einige ältere Patientinnen entscheiden sich aufgrund eigener Präferenzen oder auf Empfehlung ihrer Ärztinnen und Ärzte anstelle einer Operation für eine primäre endokrine Therapie (pET) als Behandlungsoption. Der alleinige Einsatz von Medikamenten wie Aromatasehemmern (Anastrozol, Letrozol) oder Tamoxifen ist für diese Patientinnen eine legitime Behandlungsstrategie. Retrospektive Analysen haben gezeigt, dass diese Strategie über 6 Jahre lediglich mit einem brustkrebsbedingten Sterberisiko von etwa 3% verbunden ist. Allerdings liegt die Rate der lokalen Tumorprogression bei 20%. Die entscheidende Frage lautet daher: Können wir diese Gruppe von 20% im Voraus erkennen und rechtzeitig eingreifen?

Fern vom Zentrum, nah an der Patientin: Der Aufbau der Studie

Diese Studie (NCT05914792), die von Forschenden des UPMC Hillman Cancer Center der University of Pittsburgh durchgeführt wurde, umfasste zwischen April 2022 und April 2024 insgesamt 43 Patientinnen. Als Einschlusskriterien wurden ein Alter ab 70 Jahren, ein histologisch bestätigter ER+/HER2− Brustkrebs im Stadium I–III und die Entscheidung für eine pET anstelle einer Operation festgelegt. Zur ctDNA-Messung wurde der personalisierte, tumorinformierte Multiplex-PCR-Test mit Sequenzierung der nächsten Generation (mPCR-NGS) Signatera (Natera Inc.) eingesetzt. Bei jeder Patientin wurden durch eine Exomsequenzierung des Tumorgewebes bis zu 16 somatische Varianten bestimmt; anschließend wurde ein individueller Test entwickelt. Blutproben wurden alle 3–6 Monate entnommen; parallel erfolgten bildgebende Untersuchungen (Ultraschall von Brust und Axilla) sowie Befragungen der Patientinnen und ihrer Betreuungspersonen.

Das hervorstechende Merkmal des Studiendesigns war sein dezentraler Aufbau. 72% der Patientinnen kamen aus wohnortnahen onkologischen Praxen. Da die große Mehrheit nicht mehr selbst Auto fahren konnte, wurden sie von ihren erwachsenen Kindern zu den Terminen begleitet. Deshalb ließen 70% der Patientinnen ihre Blutproben zu Hause entnehmen, anstatt in die Praxis zu fahren, und nutzten dafür eine mobile Blutentnahme — auch in Pflegeheimen und Einrichtungen für betreutes Wohnen. Dieser Ansatz erleichterte die Teilnahme und bot zugleich das Potenzial, die Belastung des Gesundheitssystems und der Betreuungspersonen zu verringern.

Wie gut kann ctDNA den Verlauf vorhersagen?

Von den 34 Patientinnen, bei denen vor der Behandlung ctDNA gemessen wurde, waren 32% ctDNA-positiv; dieser Anteil stieg mit zunehmender Krankheitslast deutlich an. Klinische Tumoren im Stadium I (cT1N0) blieben dagegen unabhängig vom Tumorgrad oder Ki-67-Wert sämtlich ctDNA-negativ, und bei keiner dieser Patientinnen wurde eine Progression beobachtet.

In einer für Alter, Stadium, Tumorgrad und Ki-67 adjustierten Competing-Risk-Regression (Fine–Gray-Methode) zeigte sich für eine ctDNA-Positivität vor Behandlungsbeginn ein Zusammenhang mit dem Progressionsrisiko mit einer HR von 30 (p=0,0011), der statistisch signifikant war. Die klinische Bedeutung dieser Zahl ist außerordentlich eindrücklich: Das Progressionsrisiko einer zu Studienbeginn ctDNA-positiven Patientin ist gegenüber einer ctDNA-negativen Patientin um das 30-Fache erhöht.

6. Monat: Ein Entscheidungspunkt

Die ctDNA-Dynamik stimmte hervorragend mit den seriellen Ultraschalluntersuchungen überein. Der Clearance-Status im 6. Monat bildete den deutlichsten Trennpunkt der Studie:

Was sagen die Mutationen aus?

Die Exomsequenzierungsanalysen zeigten, dass ctDNA-negative Tumoren reich an Mutationen waren, die mit einer endokrinempfindlichen luminalen Erkrankung assoziiert sind: PIK3CA (%57), GATA3 (%30), MAP3K1 (17%). ctDNA-positive Tumoren trugen dagegen Mutationen, die mit einem fehlenden Ansprechen auf eine endokrine Therapie in Verbindung stehen: TP53 (36%) und ARID1A (27%). Auch die Tumormutationslast (TMB — tumor mutational burden) zeigte bei ctDNA-positiven Tumoren eine Tendenz zu höheren Werten (p=0,0508).

Besonders bemerkenswert ist folgender Befund: Bei den ctDNA-positiven Patientinnen bestand zwischen denjenigen, die im 6. Monat eine Clearance erreichten, und denjenigen ohne Clearance hinsichtlich der ctDNA-Ausgangsmenge kein signifikanter Unterschied (p=0,79). Dies zeigt, dass sich eine Clearance nicht allein anhand des Ausgangswerts vorhersagen lässt und dass die Kontrolle im 6. Monat für die klinische Entscheidung unerlässlich ist.

Die Biologie der Resistenz: Die Rolle der Makrophagen

Der eigenständigste wissenschaftliche Beitrag der Studie stammte aus Korrelationsanalysen an gepaarten Biopsie- und Operationsproben von 6 operierten Patientinnen (4 mit Ansprechen, 2 mit Progression). An diesen Proben wurden räumliche Transkriptomik (spatial transcriptomics), Multiplex-Immunhistochemie (Multiplex-IHC) und RNA-Sequenzierungsanalysen durchgeführt.

Diese Befunde zeigen, dass die Resistenz gegen pET weit über Mutationen in der Tumorzelle hinausgeht. CD11c+ Makrophagen nähern sich im progredienten Tumor dem Krebsepithel und nehmen einen immunsuppressiven, tumorfördernden Phänotyp an. Durch die Ausschüttung von Faktoren wie CCL2, Pleiotrophin (PTN) und LGALS9 setzen diese Zellen infiltrierende T-Lymphozyten außer Funktion und schaffen die Voraussetzungen für die Vermehrung der Krebszellen. In einem der beiden Progressionsfälle wurde auch eine ESR1-Mutation (D538G) nachgewiesen; die gemeinsamen immunologischen Muster beider Patientinnen weisen jedoch darauf hin, dass neben genomischen Resistenzmechanismen die Immunsuppression mindestens ebenso entscheidend ist.

Wie wird eine Behandlung ohne Operation erlebt?

Ein Aspekt der Studie, der Aufmerksamkeit verdient, sind die von Patientinnen und Betreuungspersonen berichteten Ergebnisse. Von den Patientinnen gaben 82% an, sich mit einer Behandlung ohne Operation wohlzufühlen, während 92% zumindest etwas besorgt waren, dass der Tumor wachsen könnte. Mehr als 80% waren der Ansicht, dass der ctDNA-Test ihnen bei der Gestaltung ihres Behandlungsplans helfen könnte. Die gemessene pET-Adhärenzrate betrug %88,2 laut Erhebung. Dass die Patientinnen aufgrund ihrer ctDNA-Ergebnisse keine Angst entwickelten, ist ein besonders wichtiger Befund — dies bietet eine beruhigende Grundlage, die psychologische Hürden bei der Einführung des Tests in die klinische Routine verringert.

Die Betreuungspersonen, überwiegend Töchter oder Schwiegertöchter, berichteten über eine hohe Betreuungsbelastung: Sie mussten ihre täglichen Aktivitäten häufig unterbrechen. Dieser Befund unterstreicht zusätzlich die Bedeutung des dezentralen Modells und der mobilen Blutentnahme zu Hause, die die Studie stärken.

Auswirkungen auf die Praxis in der Türkei

In der Türkei ist Brustkrebs die häufigste Krebsart bei Frauen. Mit der Alterung der Bevölkerung nimmt die Zahl der Patientinnen über 70 Jahre rasch zu. In unserer klinischen Praxis wird die Entscheidung für eine Operation bei ER+ Brustkrebs in dieser Altersgruppe durch Begleiterkrankungen, den Allgemeinzustand und die Präferenzen der Patientin bestimmt.

Dass der ctDNA-Test noch keinen breiten Eingang in die klinische Routine gefunden hat, spiegelt die Situation in der Türkei wider. Allerdings nehmen Anwendungen im Rahmen der Forschung an großen onkologischen Zentren zu. Die wichtigste Botschaft dieser Studie lautet: Bei älteren Patientinnen, die sich für eine primäre endokrine Therapie entscheiden, liefert die ctDNA-Beurteilung im 6. Monatzusätzliche prognostische Informationen, die eine Standardbildgebung nicht bieten kann, und ermöglicht frühere, sichere Therapieentscheidungen. Das Modell der mobilen Blutentnahme in der Studie bietet auch für Patientinnen in ländlichen Regionen mit eingeschränkten Transportmöglichkeiten einen inspirierenden Ansatz.

Dieser Artikel wurde unter Einsatz verschiedener redaktioneller Werkzeuge, einschließlich künstlicher Intelligenz, erstellt. Vor der Veröffentlichung wurde er von menschlichen Redakteuren geprüft.