ხანდაზმულ ასაკში ძუძუს კიბოს ოპერაციების შემცირება: შეიძლება ctDNA მოლეკულური კომპასი გახდეს?
ამ სტატიაში
ძუძუს კიბოს ოპერაციის გარეშე მეთვალყურეობა ხანდაზმულ პაციენტებში: ctDNA-ით მკურნალობის ინტენსივობის უსაფრთხო შერჩევის ზღურბლზე
Clinical Cancer Research, 2026 · DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-25-4079 · სტატიაზე გადასასვლელად დააწკაპუნეთ →
სამოცდაათი წლისა და უფროსი ასაკის ქალებში ძუძუს კიბოს მკურნალობა მედიცინის ერთ-ერთ ყველაზე ფაქიზ ბალანსს მოითხოვს: სიმსივნის კონტროლს და ამავდროულად პაციენტის დაცვას ჭარბი მკურნალობის ტვირთისგან. ახალი პროსპექტული კვლევა აჩვენებს, რომ მოცირკულირე სიმსივნურ დნმ-ს (ctDNA — circulating tumor DNA) ამ განტოლების ხელახლა განსაზღვრა შეუძლია — ის გზას ხსნის, რომ მხოლოდ სისხლის ერთი ანალიზით გაცილებით ადრე განისაზღვროს, ვის შეიძლება უსაფრთხოდ ვადევნოთ თვალი ოპერაციის გარეშე და ვის სჭირდება მკურნალობის ინტენსიფიკაცია.
რატომ სჭირდებათ ხანდაზმულ პაციენტებს განსხვავებული მიდგომა?
ესტროგენის რეცეპტორდადებით (ER+) ძუძუს კიბოს, განსაკუთრებით ხანდაზმულ ადამიანებში, საკუთარი ბიოლოგიური თავისებურებები აქვს. დაბერებასთან დაკავშირებული ქრონიკული ანთება, ესტროგენის შეცვლილი მეტაბოლიზმი და დათრგუნული იმუნური პასუხი ამ სიმსივნეების ქცევასა და მკურნალობაზე რეაგირებას ახალგაზრდა პაციენტებისგან მკვეთრად განასხვავებს. „დეესკალაციის“ კონცეფცია — ზედმეტად მძიმე, არასაჭირო მკურნალობის თავიდან აცილება — ბოლო წლებში ონკოლოგიაში სულ უფრო მნიშვნელოვან ადგილს იკავებს და ამ ასაკობრივ ჯგუფში ცხოვრების ხარისხისა და უსაფრთხოების პრიორიტეტად ქცევისთვის განსაკუთრებით გადამწყვეტი გახდა.
ზოგი ხანდაზმული პაციენტი საკუთარი არჩევანით ან ექიმის რეკომენდაციით ქირურგიული ჩარევის ნაცვლად პირველად ენდოკრინულ თერაპიას (pET) ირჩევს. ისეთი პრეპარატების, როგორიცაა არომატაზის ინჰიბიტორები (ანასტროზოლი, ლეტროზოლი) ან ტამოქსიფენი, ცალკე გამოყენება ამ პაციენტებისთვის მართვის დასაშვები ვარიანტია. რეტროსპექტულმა ანალიზებმა აჩვენა, რომ ეს სტრატეგია 6 წლის განმავლობაში ძუძუს კიბოთი სიკვდილის მხოლოდ დაახლოებით 3% რისკს უკავშირდება. თუმცა ადგილობრივი სიმსივნური პროგრესიის მაჩვენებელი 20%-ზე რჩება. მთავარი კითხვა ასეთია: შეგვიძლია ამ 20%-იანი ჯგუფის წინასწარ გამოვლენა და დროული ჩარევა?
ცენტრიდან შორს, პაციენტთან ახლოს: კვლევის სტრუქტურა
ეს კვლევა (NCT05914792), რომელიც პიტსბურგის უნივერსიტეტის UPMC Hillman-ის კიბოს ცენტრის მკვლევრებმა ჩაატარეს, 2022 წლის აპრილიდან 2024 წლის აპრილამდე 43 პაციენტს მოიცავდა. ჩართვის კრიტერიუმები იყო: 70 წლის ან უფროსი ასაკი, ჰისტოლოგიურად დადასტურებული ER+/HER2− ძუძუს კიბო I–III სტადიაში და ოპერაციის ნაცვლად pET-ის არჩევა. ctDNA-ის გასაზომად პერსონალიზებული, სიმსივნის ინფორმაციაზე დაფუძნებული მულტიპლექსური PCR–ახალი თაობის სეკვენირების (mPCR-NGS) ტესტი Signatera (Natera Inc.) გამოიყენეს. თითოეული პაციენტის სიმსივნური ქსოვილის სრული ეგზომის სეკვენირებით 16-მდე სომატური ვარიანტი გამოვლინდა; შემდეგ თითოეული ადამიანისთვის ინდივიდუალური ტესტი შეიქმნა. სისხლის ნიმუშები ყოველ 3–6 თვეში იღებოდა; პარალელურად ტარდებოდა ვიზუალიზაცია (ძუძუსა და იღლიის ულტრაბგერითი კვლევა) და პაციენტებისა და მომვლელების გამოკითხვები.
კვლევის დიზაინის გამორჩეული თავისებურება მისი ცენტრიდან დაშორებული, დეცენტრალიზებული სტრუქტურა იყო. პაციენტების 72% ადგილობრივი ონკოლოგიური კლინიკებიდან იყო და, რადგან მათი დიდი უმრავლესობა მანქანას ვეღარ მართავდა, ვიზიტებზე ზრდასრული შვილები ახლდნენ. ამიტომ პაციენტების 70%-მა კლინიკაში მისვლის ნაცვლად სისხლის ნიმუშები სახლში სისხლის მობილური აღების მომსახურებით ჩააბარა — მათ შორის მოხუცთა მოვლის სახლებსა და მხარდაჭერით ცხოვრების დაწესებულებებში. ამ მიდგომამ მონაწილეობა გააადვილა და ჯანდაცვის სისტემისა და მომვლელების ტვირთის შემცირების პოტენციალიც აჩვენა.
რამდენად კარგი პროგნოზული მაჩვენებელია ctDNA?
იმ 34 პაციენტიდან, ვისაც მკურნალობამდე ctDNA გაუზომეს, 32% ctDNA-დადებითი აღმოჩნდა; დაავადების ტვირთის მატებასთან ერთად ეს წილი მკვეთრად იზრდებოდა. კლინიკური I სტადიის სიმსივნეები (cT1N0) კი, სიმსივნის ხარისხისა თუ Ki-67-ის დონის მიუხედავად, ყველა ctDNA-უარყოფითი დარჩა და არცერთ ამ პაციენტში პროგრესია არ დაფიქსირებულა.
ასაკის, სტადიის, ხარისხისა და Ki-67-ის გათვალისწინებით შესწორებულ კონკურენტული რისკების რეგრესიაში (Fine–Gray-ის მეთოდი), მკურნალობამდე ctDNA-ის დადებითობა პროგრესიის რისკთან დაკავშირებული იყო HR 30 მაჩვენებლით (p=0,0011), რაც სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი კავშირი იყო. ამ რიცხვის კლინიკური მნიშვნელობა განსაკუთრებით თვალსაჩინოა: საწყისად ctDNA-დადებითი პაციენტის პროგრესიის რისკი ctDNA-უარყოფით პაციენტთან შედარებით 30-ჯერ მაღალია.
კონკურენტული რისკების რეგრესია (Fine–Gray) · Carleton და სხვ., Clin Cancer Res 2026
6. თვე: გადაწყვეტილების წერტილი
ctDNA-ის დინამიკა სერიულ ულტრაბგერით კვლევებთან სრულ თანხვედრაში იყო. 6. თვეში კლირენსის სტატუსი კვლევის ყველაზე მკვეთრ გამყოფ წერტილს წარმოადგენდა:
▲ ctDNA-დადებითი კლირენსის გარეშე
იმ პაციენტებიდან, რომელთა ctDNA 6. თვეში არ შემცირდა, ყველას RECIST 1.1-ის მიხედვით სიმსივნის პროგრესია განუვითარდა. ასი პროცენტი.
◐ ctDNA-დადებითი მიღწეული კლირენსით
პაციენტები, რომლებიც დასაწყისში დადებითი იყვნენ და 6. თვეში უარყოფითი გახდნენ, pET-ზე თანმიმდევრულად პასუხობდნენ და პროგრესია არ ჰქონიათ.
● მუდმივად უარყოფითი ctDNA
მუდმივად ctDNA-უარყოფით არცერთ პაციენტში პროგრესია არ დაფიქსირებულა. p=0,002.
მონაცემთა წყარო: Carleton და სხვ., Clin Cancer Res 2026
რას გვიყვება მუტაციები?
სრული ეგზომის სეკვენირების ანალიზებმა აჩვენა, რომ ctDNA-უარყოფითი სიმსივნეები გამდიდრებული იყო ენდოკრინული თერაპიისადმი მგრძნობიარე ლუმინურ დაავადებასთან დაკავშირებული მუტაციებით: PIK3CA (%57), GATA3 (%30), MAP3K1 (17%). ctDNA-დადებითი სიმსივნეები კი ენდოკრინულ თერაპიაზე უპასუხობასთან დაკავშირებულ მუტაციებს ატარებდა: TP53 (36%) და ARID1A (27%). ctDNA-დადებით სიმსივნეებში სიმსივნის მუტაციური ტვირთიც (TMB — tumor mutational burden) უფრო მაღალი მაჩვენებლის ტენდენციას ავლენდა (p=0,0508).
განსაკუთრებით საყურადღებო შედეგი ასეთია: ctDNA-დადებით პაციენტებში, რომლებმაც მე6 თვეში კლირენსს მიაღწიეს და რომლებმაც ვერ მიაღწიეს, ctDNA-ის საწყისი რაოდენობის მიხედვით მნიშვნელოვანი განსხვავება არ იყო (p=0,79). ეს აჩვენებს, რომ მხოლოდ საწყისი მაჩვენებლით კლირენსის პროგნოზირება შეუძლებელია და კლინიკური გადაწყვეტილებისთვის მე6 თვის შემოწმება აუცილებელია.
რეზისტენტობის ბიოლოგია: მაკროფაგების როლი
კვლევის ყველაზე ორიგინალური სამეცნიერო წვლილი იყო კორელაციური ანალიზები, რომლებიც ოპერირებულ 6 პაციენტში (4 პასუხით, 2 პროგრესიით) მიღებულ დაწყვილებულ ბიოფსიურ და ქირურგიულ ნიმუშებზე ჩატარდა. ამ ნიმუშებზე სივრცითი ტრანსკრიპტომიკის სეკვენირება (spatial transcriptomics), მულტიპლექსური იმუნოჰისტოქიმია (multiplex IHC) და რნმ-ის სეკვენირების ანალიზი გამოიყენეს.
- CD8+ და CD4+ T-ლიმფოციტების ინფილტრაციის ზრდა
- MHCII+ მაკროფაგების სიმკვრივის მკვეთრი ზრდა
- CD163+ იმუნოსუპრესიული მაკროფაგების ერადიკაცია
- კიბოს უჯრედების ტვირთის მკვეთრი შემცირება
- ROS-ის წარმოქმნით თანდაყოლილი იმუნიტეტის აქტივაცია
- ECM-ის რემოდელირება და RAGE-სიგნალიზაცია
- CD8+ და CD4+ T-ლიმფოციტების მკვეთრი შემცირება
- ARG1+ იმუნოსუპრესიული მაკროფაგების ზრდა
- CD11c+ მაკროფაგების დაახლოება კიბოს ეპითელიუმთან
- CD109 და CD89 გენების ექსპრესიის გაძლიერება
- MYC-ის, ოქსიდაციური ფოსფორილირებისა და mTORC-ის აქტივაცია
- CCL2-ის, PTN-ის, მიდკინისა და LGALS9-ის სეკრეციის ზრდა
ეს შედეგები აჩვენებს, რომ pET-ისადმი რეზისტენტობა სიმსივნურ უჯრედში არსებულ მუტაციებს ბევრად სცდება. პროგრესირებად სიმსივნეში CD11c+ მაკროფაგები კიბოს ეპითელიუმს უახლოვდება და იმუნოსუპრესიულ, სიმსივნის ხელშემწყობ ფენოტიპად გარდაიქმნება. ისეთი ფაქტორების სეკრეციით, როგორიცაა CCL2, პლეიოტროფინი (PTN) და LGALS9, ეს უჯრედები ინფილტრირებულ T-ლიმფოციტებს ფუნქციას უკარგავს და კიბოს უჯრედების გამრავლებისთვის საფუძველს ქმნის. პროგრესიის ორი შემთხვევიდან ერთში ESR1-ის მუტაციაც (D538G) გამოვლინდა; თუმცა ორივე პაციენტისთვის საერთო იმუნოლოგიური ნიმუშები მიუთითებს, რომ გენომური რეზისტენტობის მექანიზმებთან ერთად იმუნიტეტის დათრგუნვა სულ მცირე მათსავით გადამწყვეტია.
როგორ აღიქმება ოპერაციის გარეშე მკურნალობა?
კვლევის საყურადღებო განზომილება პაციენტებისა და მომვლელების მიერ მოწოდებული შედეგებია. პაციენტების 82%-მა აღნიშნა, რომ ოპერაციის გარეშე მკურნალობისას თავს კომფორტულად გრძნობდა, მაშინ როცა 92%-მა თქვა, რომ სიმსივნის შესაძლო ზრდა მცირედ მაინც აწუხებდა. 80%-ზე მეტმა მიიჩნია, რომ ctDNA-ის ტესტი მკურნალობის გეგმის ჩამოყალიბებაში დაეხმარებოდა. pET-ისადმი ერთგულების მაჩვენებელი %88,2 აღმოჩნდა გაზომვის შედეგად. განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია, რომ პაციენტებს ctDNA-ის შედეგებთან დაკავშირებული შფოთვა არ ჰქონიათ — ეს დამაიმედებელი გარემოებაა, რომელიც ტესტის რუტინულ კლინიკურ პრაქტიკაში დანერგვის ფსიქოლოგიურ ბარიერებს ამცირებს.
მომვლელებმა, რომელთა უმრავლესობა ქალიშვილი ან რძალი იყო, მოვლის მაღალი ტვირთი აღწერეს: მათი თქმით, ყოველდღიური საქმიანობის შეწყვეტა ხშირად უწევდათ. ეს შედეგი დამატებით ამყარებს დეცენტრალიზებული მოდელისა და სახლში სისხლის მობილური აღების მნიშვნელობას, რომლებიც კვლევას აძლიერებს.
გავლენა თურქეთის პრაქტიკაზე
თურქეთში ძუძუს კიბო ქალებში ყველაზე გავრცელებული კიბოა და მოსახლეობის დაბერებასთან ერთად 70 წელზე უფროსი პაციენტების რიცხვი სწრაფად იზრდება. ჩვენს კლინიკურ პრაქტიკაში ამ ასაკობრივი ჯგუფის ER+ ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებში ოპერაციის გადაწყვეტილება თანმხლები დაავადებების, ფუნქციური სტატუსისა და პაციენტის არჩევანის გათვალისწინებით მიიღება.
ის, რომ ctDNA-ის ტესტი რუტინულ კლინიკურ პრაქტიკაში ჯერ ფართოდ არ დანერგილა, თურქეთის რეალობას ასახავს. თუმცა დიდ ონკოლოგიურ ცენტრებში მისი კვლევითი გამოყენება იზრდება. ამ კვლევის ძირითადი გზავნილი ასეთია: ხანდაზმულ პაციენტებში, რომლებიც პირველად ენდოკრინულ თერაპიას ირჩევენ, ctDNA-ის შეფასება მე6 თვეშიდამატებით პროგნოზულ ინფორმაციას იძლევა, რომელსაც სტანდარტული ვიზუალიზაცია ვერ გვაწვდის, და მკურნალობის შესახებ უფრო ადრეული, თავდაჯერებული გადაწყვეტილების მიღებას შესაძლებელს ხდის. კვლევაში გამოყენებული სისხლის მობილური აღების მოდელი შთამაგონებელი მიდგომაა სოფლის რეგიონების პაციენტებისთვისაც, რომელთაც ტრანსპორტირების სირთულეები აქვთ.
DROZDOGAN აკადემია — კომენტარი და განხილვა
კიბოს კლინიკური კვლევები · კრიტიკული შეფასება
ამ კვლევის მნიშვნელობა
ხანდაზმულ ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებში ოპერაციის გარეშე მართვის უსაფრთხოდ გასაგრძელებლად სანდო ბიომარკერის საჭიროება ონკოლოგიის დიდი ხნის პასუხგაუცემელ საკითხებს მიეკუთვნება. კლინიკოპათოლოგიურმა პარამეტრებმა და ისეთმა გენომურმა ქულებმაც კი, როგორიცაა Oncotype DX, ctDNA-ის სტატუსის პროგნოზირება ვერ შეძლო. ეს კვლევა წარმოადგენს ერთ-ერთ პირველ პროსპექტულ მონაცემებს, რომლებიც აჩვენებს, რომ პერსონალიზებულ ctDNA-ის ტესტს სიმსივნის დინამიკის რეალურ დროში ასახვა შეუძლია და მე6 თვეში კლირენსი ძლიერ პროგნოზულ მარკერად მოქმედებს. პროგრესიის 100% მაჩვენებელი კლირენსის არმქონე პაციენტებში და 0% მუდმივად უარყოფითებში — ამ ორმაგი გამიჯვნის სიმკვეთრე, მცირე შერჩევის მიუხედავად, განსაკუთრებით თვალსაჩინოა.
ძლიერი მხარეები
კვლევის ყველაზე გამოკვეთილი ძლიერი მხარე კლინიკურ შედეგებთან სიმსივნის მიკროგარემოს ანალიზის ინტეგრირებაა. სივრცითი ტრანსკრიპტომიკის, მულტიპლექსური IHC-ისა და რნმ-ის სეკვენირების ერთობლივი გამოყენება pET-ისადმი რეზისტენტობის იმუნოლოგიურ საფუძველს მექანიზმების დონეზე ხსნის. CD11c+/ARG1+ მაკროფაგების გამოვლენა მომავალი კომბინაციური სტრატეგიების — ენდოკრინული თერაპიისა და მაკროფაგების რეპროგრამირების ერთობლივი გამოყენების — სამეცნიერო საფუძველს ქმნის. ცენტრიდან დაშორებული დიზაინი და სისხლის მობილური აღება რეალური ცხოვრების პირობების ასახვით ეკოლოგიურ ვალიდობას აძლიერებს; პაციენტებისა და მომვლელების მიერ მოწოდებული შედეგების ჩართვა კი კვლევას როგორც კლინიკურ, ისე ადამიანზე ორიენტირებულ ხასიათს ანიჭებს.
შეზღუდვები და ღია კითხვები
ყველაზე მნიშვნელოვანი შეზღუდვა შერჩევის ზომაა: ctDNA-ის ანალიზი 34 პაციენტზე, კორელაციური კვლევები კი მხოლოდ 6 პაციენტზე ჩატარდა. ფართო სანდოობის ინტერვალები (HR 30; 95% სანდოობის ინტერვალი 4,4–209) შედეგების ფრთხილ ინტერპრეტაციას მოითხოვს. რანდომიზაციის არარსებობა ctDNA-ით წარმართულ ჩარევასა და სტანდარტულ მეთვალყურეობას შორის პირდაპირ შედარებას არ იძლევა. საინტერესოა ისიც, რომ ctDNA-ის საწყისი რაოდენობა კლირენსთან დაკავშირებული არ აღმოჩნდა; ეს რაოდენობრივი მაჩვენებლის ნაცვლად დინამიკის მნიშვნელობას უსვამს ხაზს, თუმცა უპასუხოდ ტოვებს კითხვას, რომელი მექანიზმი განსაზღვრავს კლირენსს. ასევე არ უნდა უგულებელვყოთ Signatera-ს მგრძნობელობის შეზღუდვები მცირე მოცულობის ადრეული სტადიის დაავადებისას.
გავლენა კლინიკურ პრაქტიკაზე
ეს მონაცემები საფუძველს იძლევა, ხანდაზმულ პაციენტებში, რომლებიც პირველად ენდოკრინულ თერაპიას ირჩევენ, ctDNA-ის მეთვალყურეობა სტანდარტულ ვიზუალიზაციასთან ერთად სისტემურ პრაქტიკად განვიხილოთ. მე6 თვეში კლირენსის „გადაწყვეტილების წერტილად“ აღიარება მკურნალობის ესკალაციისთვის კონკრეტულ და დროულ სამოქმედო შესაძლებლობას ქმნის. ისეთი ჰიპოთეზები, როგორიცაა ctDNA-დადებით პაციენტებში CDK4/6 ინჰიბიტორის ან პერორალური სელექციური ER-დეგრადერის დამატება, ხოლო ctDNA-უარყოფითებში ვიზუალიზაციის სიხშირის შემცირებით ცხოვრების ხარისხის გაუმჯობესება, მომდევნო კლინიკური კვლევების დღის წესრიგის ბირთვს წარმოადგენს. თუმცა ამ ერთცენტრიანი, მცირე შერჩევის კვლევის შედეგების კლინიკურ სტანდარტად ქცევისთვის პროსპექტული, რანდომიზებული დადასტურება აუცილებელია.
მომავლის კითხვები
მომდევნო პერიოდის ყველაზე მნიშვნელოვანი კითხვა ასეთია: შეუძლია ctDNA-ით წარმართულ რანდომიზებულ კვლევას ამ შედეგების დადასტურება? დიზაინი, რომელშიც ctDNA-დადებითი პაციენტები CDK4/6 ინჰიბიტორით ან პერორალური SERD-ით ესკალაციის ჯგუფში, უარყოფითები კი შემცირებული მეთვალყურეობის ჯგუფში რანდომიზდებიან, განსაკუთრებით მნიშვნელოვან მონაცემებს მოგვცემს. იმუნოლოგიური თვალსაზრისით, CD11c+/ARG1+ მაკროფაგებზე ზემოქმედებამ — CSF1R-ის ინჰიბირებით ან ანტი-CD47 სტრატეგიებით — ენდოკრინული რეზისტენტობის მკურნალობაში ახალი გზა შეიძლება გახსნას. ctDNA-ის ნაკლებად ინვაზიურ პლატფორმებთან კომბინაცია და ხარჯთეფექტიანობის ანალიზები იმ პრაქტიკულ კითხვებს მიეკუთვნება, რომლებსაც ფართომასშტაბიან დანერგვამდე პასუხი უნდა გაეცეს.
სამეცნიერო წყაროები
- Carleton N, Chang AC, Chen F et al. Use of ctDNA in older women with ER+ breast cancer to facilitate surgical de-escalation. Clin Cancer Res 2026. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-25-4079
- Carleton N, Nasrazadani A, Gade K et al. Personalising therapy for early-stage oestrogen receptor-positive breast cancer in older women. Lancet Healthy Longev 2022;3:e54–66.
- Van Herck Y, Feyaerts A, Alibhai S et al. Is cancer biology different in older patients? Lancet Healthy Longev 2021;2:e663–77.
- Biganzoli L, Battisti NML, Wildiers H et al. Updated recommendations regarding the management of older patients with breast cancer. Lancet Oncol 2021;22:e327–40.
- Carleton N, Abidi H, Puthanmadhom-Narayanan S et al. Omission of surgery, primary endocrine therapy adherence, and effect of comorbidity in older women with ER+ breast cancer. J Geriatr Oncol 2024;15:101679.
- Gooijer SA, Folkersma C, van Steenhoven JEC et al. Long-term outcome of sustained endocrine monotherapy for elderly breast cancer patients. Ann Surg Oncol 2023;30:1671–77.
- Tau S, Chamberlin MD, Yang H et al. Oxidative phosphorylation is a metabolic vulnerability of endocrine therapy–tolerant persister cells in ER+ breast cancer. Cancer Res 2025;85:1145–61.
- Cang Z, Zhao Y, Almet AA et al. Screening cell-cell communication in spatial transcriptomics via collective optimal transport. Nat Methods 2023;20:218–28.
- Underhill C, Freeman J, Dixon J et al. Decentralized clinical trials as a new paradigm of trial delivery to improve equity of access. JAMA Oncol 2024;10:526–30.
- Hubbard T, Wright G, Morgan J et al. Management and outcomes for older women with early breast cancer treated with primary endocrine therapy. Breast 2024;77:103768.
ეს სტატია სხვადასხვა სარედაქციო ინსტრუმენტის, მათ შორის ხელოვნური ინტელექტის, გამოყენებით მომზადდა. გამოქვეყნებამდე ის ადამიანმა რედაქტორებმა შეამოწმეს.
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
მკითხველთა კომენტარები
გაგვიზიარეთ თქვენი კომენტარი
თქვენი სახელი და კომენტარი მხოლოდ ადმინისტრატორის დამტკიცების შემდეგ გამოქვეყნდება. ელფოსტის მისამართი ვიზიტორებს არასოდეს ეჩვენებათ.
პირველმა დაწერეთ კომენტარი.