Сокращение хирургического лечения рака молочной железы в пожилом возрасте: может ли ctDNA стать молекулярным компасом?

Наблюдение за раком молочной железы без операции у пожилых пациенток: на пороге безопасного выбора интенсивности лечения с помощью ctDNA

Почему пожилым пациенткам нужен иной подход?

Рак молочной железы с положительным статусом рецепторов эстрогена (ER+) обладает особой биологией, особенно в пожилом возрасте. Хроническое воспаление, изменения метаболизма эстрогенов и подавление иммунного ответа, сопровождающие старение, заметно отличают поведение этих опухолей и их ответ на лечение от таковых у молодых пациенток. Концепция «деэскалации» (отказа от неоправданно тяжёлого лечения), значение которой в онкологии в последние годы растёт, особенно важна для приоритета качества жизни и безопасности в этой возрастной группе.

Некоторые пожилые пациентки по собственному выбору или по рекомендации врачей предпочитают вместо операции первичную эндокринную терапию (pET). Применение только таких препаратов, как ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол) или тамоксифен, является допустимым вариантом ведения этих пациенток. Ретроспективные анализы показали, что эта стратегия связана с риском смерти от рака молочной железы лишь около 3% за 6 лет. Однако частота местного прогрессирования опухоли остаётся на уровне 20%. Главный вопрос заключается в следующем: можем ли мы заранее определить эту группу в 20% и вовремя вмешаться?

Далеко от центра, близко к пациентке: структура исследования

Это исследование (NCT05914792), проведённое учёными онкологического центра UPMC Hillman Питтсбургского университета, включило 43 пациентки в период с апреля 2022 по апрель 2024 года. Критериями включения были возраст 70 лет и старше, гистологически подтверждённый ER+/HER2− рак молочной железы стадии I–III и выбор pET вместо операции. Для измерения ctDNA персонализированный тест, учитывающий характеристики опухоли и основанный на мультиплексной ПЦР и секвенировании нового поколения (mPCR-NGS), под названием Signatera (Natera Inc.) использовался. С помощью полноэкзомного секвенирования опухолевой ткани каждой пациентки определяли до 16 соматических вариантов, после чего создавали индивидуальный тест. Образцы крови брали каждые 3–6 месяцев, одновременно проводили визуализацию (УЗИ молочной железы и подмышечной области) и анкетирование пациенток и лиц, осуществляющих уход.

Выдающейся особенностью дизайна исследования была его децентрализованная структура. Из пациенток 72% пришли из местных онкологических клиник; большинство уже не могли водить автомобиль, поэтому на приёмы их сопровождали взрослые дети. По этой причине 70% пациенток сдавали образцы крови дома вместо посещения клиники, пользуясь услугой выездного забора крови — в том числе в домах престарелых и учреждениях с поддерживаемым проживанием. Такой подход облегчал участие и имел потенциал снизить нагрузку на систему здравоохранения и лиц, осуществляющих уход.

Насколько хорошо ctDNA предсказывает исходы?

Среди 34 пациенток, которым измерили ctDNA до лечения, 32% оказались ctDNA-положительными; эта доля заметно увеличивалась с ростом опухолевой нагрузки. Все опухоли клинической стадии I (cT1N0) оставались ctDNA-отрицательными независимо от степени злокачественности или уровня Ki-67, и ни у одной из этих пациенток прогрессирования не наблюдалось.

В регрессии конкурирующих рисков (метод Fine–Gray), скорректированной по возрасту, стадии, степени злокачественности и Ki-67, связь положительной ctDNA до лечения с риском прогрессирования выражалась показателем HR 30 (p=0,0011) и была статистически значимой. Клиническое значение этой цифры поразительно: у пациентки с исходно положительной ctDNA риск прогрессирования в 30 раз выше, чем у ctDNA-отрицательной пациентки.

Месяц 6: точка принятия решения

Динамика ctDNA отлично согласовывалась с серийной ультразвуковой визуализацией. Статус клиренса в месяц 6 стал самым чётким разделительным признаком исследования:

О чём говорят мутации?

Полноэкзомное секвенирование показало, что ctDNA-отрицательные опухоли обогащены мутациями, связанными с люминальным заболеванием, чувствительным к эндокринной терапии: PIK3CA (%57), GATA3 (%30), MAP3K1 (17%). ctDNA-положительные опухоли, напротив, несли мутации, связанные с отсутствием ответа на эндокринную терапию: TP53 (36%) и ARID1A (27%). В ctDNA-положительных опухолях мутационная нагрузка опухоли (TMB — tumor mutational burden) также имела тенденцию к повышению (p=0,0508).

Особенно примечателен следующий результат: среди ctDNA-положительных пациенток, достигших или не достигших клиренса в месяц 6, исходное количество ctDNA значимо не различалось (p=0,79). Это показывает, что по одному лишь исходному значению предсказать клиренс невозможно, а контроль в месяц 6 необходим для клинического решения.

Биология резистентности: роль макрофагов

Наиболее оригинальным научным вкладом исследования стали корреляционные анализы парных биопсийных и хирургических образцов от 6 прооперированных пациенток (4 ответивших на лечение, 2 с прогрессированием). К этим образцам применили пространственное транскриптомное секвенирование (spatial transcriptomics), мультиплексную иммуногистохимию (multiplex IHC) и РНК-секвенирование.

Эти результаты показывают, что резистентность к pET выходит далеко за пределы мутаций в опухолевых клетках. В прогрессирующей опухоли CD11c+ макрофаги приближаются к раковому эпителию и приобретают иммуносупрессивный, проопухолевый фенотип. Секретируя такие факторы, как CCL2, плейотрофин (PTN) и LGALS9, эти клетки лишают инфильтрирующие T-лимфоциты функциональной активности и создают условия для пролиферации раковых клеток. В одном из двух случаев прогрессирования также обнаружили мутацию ESR1 (D538G); однако общие иммунологические закономерности у обеих пациенток указывают, что подавление иммунитета не менее значимо, чем геномные механизмы резистентности.

Как воспринимается жизнь без операции?

Внимания заслуживают результаты, сообщённые пациентками и лицами, осуществляющими уход. Среди пациенток 82% отметили, что чувствуют себя комфортно, получая лечение без операции, тогда как 92% выразили хотя бы некоторое беспокойство из-за возможного роста опухоли. Более 80% считали, что тест ctDNA может помочь сформировать план лечения. Уровень приверженности pET составил %88,2 по данным измерений. Особенно важно, что пациентки не испытывали тревоги, связанной с результатами ctDNA, — это смягчает психологические препятствия для внедрения теста в повседневную клиническую практику.

Лица, осуществляющие уход (преимущественно дочери или невестки), сообщили о высокой нагрузке: им часто приходилось прерывать повседневные занятия. Этот результат дополнительно подчёркивает важность децентрализованной модели и выездного забора крови на дому, усиливших исследование.

Последствия для практики в Турции

В Турции рак молочной железы является наиболее распространённым видом рака среди женщин, а число пациенток старше 70 лет быстро растёт по мере старения населения. В нашей клинической практике решение об операции при ER+ раке молочной железы в этой возрастной группе определяется сопутствующими заболеваниями, функциональным статусом и предпочтениями пациентки.

То, что тестирование ctDNA пока не получило широкого распространения в повседневной клинической практике, отражает реальную ситуацию в Турции. Вместе с тем в крупных онкологических центрах его исследовательское применение расширяется. Главный посыл этой работы таков: у пожилых пациенток, выбравших первичную эндокринную терапию, оценка ctDNA в месяц 6даёт дополнительную прогностическую информацию, недоступную стандартной визуализации, и позволяет раньше и с уверенностью принимать лечебные решения. Использованная в исследовании модель выездного забора крови также предлагает вдохновляющий подход для пациентов сельских районов с транспортными трудностями.

Эта статья создана с использованием различных редакторских инструментов, включая искусственный интеллект. Перед публикацией её проверили редакторы-люди.