کاهش جراحی سرطان پستان در سنین بالا: آیا ctDNA می‌تواند قطب‌نمای مولکولی باشد؟
در این مقاله
پیگیری سرطان پستان بدون جراحی در بیماران سالمند: در آستانه تنظیم ایمن مراحل درمان با ctDNA
Clinical Cancer Research, 2026 · DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-25-4079 · برای دسترسی به مقاله کلیک کنید ←
درمان سرطان پستان در زنان هفتاد ساله و بالاتر به یکی از ظریف‌ترین تعادل‌های پزشکی نیاز دارد: کنترل تومور و در عین حال محافظت از بیمار در برابر بار درمان بیش از حد. یک مطالعه آینده‌نگر جدید نشان می‌دهد که DNA توموری در گردش (ctDNA — circulating tumor DNA) می‌تواند این معادله را بازتعریف کند — و راه را برای تشخیص بسیار زودتر این موضوع، تنها با یک آزمایش خون، باز کند که چه کسی می‌تواند بدون جراحی با ایمنی پیگیری شود و چه کسی به تشدید درمان نیاز دارد.
چرا بیماران سالمند به رویکرد متفاوتی نیاز دارند؟
سرطان پستان با گیرنده استروژن مثبت (ER+)، به‌ویژه در سالمندان، هویت زیستی ویژه‌ای دارد. التهاب مزمن همراه با افزایش سن، تغییر متابولیسم استروژن و سرکوب پاسخ ایمنی، هم رفتار این تومورها و هم پاسخ آن‌ها به درمان را به‌وضوح از بیماران جوان متمایز می‌کند. مفهوم «کاهش شدت درمان» — پرهیز از درمان سنگین غیرضروری — که در سال‌های اخیر در انکولوژی اهمیت بیشتری یافته، برای در اولویت قرار دادن کیفیت زندگی و ایمنی در این گروه سنی به‌ویژه حیاتی شده است.
برخی بیماران سالمند، به انتخاب خود یا توصیه پزشک، به‌جای جراحی درمان اولیه غدد درون‌ریز (pET) را انتخاب می‌کنند. استفاده به‌تنهایی از داروهایی مانند مهارکننده‌های آروماتاز (آناستروزول، لتروزول) یا تاموکسیفن، برای این بیماران یک گزینه پذیرفتنی مدیریت بیماری است. تحلیل‌های گذشته‌نگر نشان داده‌اند که این راهبرد طی 6 سال تنها با حدود 3% خطر مرگ ناشی از سرطان پستان همراه است. با این حال، میزان پیشرفت موضعی تومور در 20% باقی می‌ماند. پرسش اصلی این است: آیا می‌توانیم این گروه 20% را از پیش شناسایی و به‌موقع مداخله کنیم؟
دور از مرکز، نزدیک به بیمار: ساختار مطالعه
این مطالعه (NCT05914792) که پژوهشگران مرکز سرطان UPMC Hillman دانشگاه پیتسبرگ انجام دادند، بین آوریل 2022 تا آوریل 2024 شامل 43 بیمار بود. معیارهای ورود عبارت بودند از سن 70 سال یا بالاتر، سرطان پستان ER+/HER2− مرحله I–III تأییدشده با بافت‌شناسی و انتخاب pET به‌جای جراحی. برای اندازه‌گیری ctDNA، از آزمایش شخصی‌سازی‌شده و مبتنی بر اطلاعات تومور با PCR چندگانه و توالی‌یابی نسل جدید (mPCR-NGS) به نام Signatera (Natera Inc.) استفاده شد. برای هر بیمار، با توالی‌یابی کل اگزوم بافت تومور تا 16 واریانت سوماتیک شناسایی شد؛ سپس آزمایشی اختصاصی برای هر فرد طراحی شد. نمونه‌های خون هر 3–6 ماه گرفته شدند و هم‌زمان تصویربرداری (سونوگرافی پستان و زیربغل) و پرسش‌نامه‌های بیمار و مراقب اجرا شد.
ویژگی برجسته طراحی مطالعه، ساختار دور از مرکز و غیرمتمرکز آن بود. 72% بیماران از درمانگاه‌های انکولوژی محلی می‌آمدند و چون بیشتر آن‌ها دیگر نمی‌توانستند رانندگی کنند، فرزندان بزرگسالشان در مراجعه‌ها همراهشان بودند. به همین دلیل، 70% بیماران به‌جای رفتن به درمانگاه، نمونه‌های خون خود را در خانه با استفاده از خدمات سیار خون‌گیری ارائه کردند — از جمله در خانه‌های سالمندان و مراکز زندگی با حمایت. این رویکرد هم مشارکت را آسان‌تر کرد و هم ظرفیت کاهش بار نظام سلامت و مراقبان را داشت.
ctDNA تا چه اندازه پیش‌بینی‌کننده خوبی است؟
از 34 بیماری که پیش از درمان ctDNA آن‌ها اندازه‌گیری شد، 32% ctDNA مثبت داشتند؛ این میزان با افزایش بار بیماری به‌وضوح بیشتر شد. در مقابل، همه تومورهای مرحله بالینی I (cT1N0)، مستقل از درجه تومور یا سطح Ki-67، ctDNA منفی باقی ماندند و در هیچ‌یک از این بیماران پیشرفت بیماری مشاهده نشد.
در رگرسیون خطرات رقیب (روش Fine–Gray) با تعدیل بر اساس سن، مرحله، درجه و Ki-67، مثبت بودن ctDNA پیش از درمان با خطر پیشرفت بیماری با HR 30 (p=0,0011) ارتباط معناداری نشان داد. معنای بالینی این عدد بسیار چشمگیر است: خطر پیشرفت بیماری در بیماری که در خط پایه ctDNA مثبت دارد، در مقایسه با بیمار ctDNA منفی، 30 برابر بیشتر است.
رگرسیون خطرات رقیب (Fine–Gray) · Carleton و همکاران، Clin Cancer Res 2026
ماه 6: نقطه تصمیم‌گیری
پویایی ctDNA با تصویربرداری‌های متوالی سونوگرافی کاملاً همخوان بود. وضعیت پاک‌سازی در ماه 6 روشن‌ترین نقطه تمایز مطالعه را تشکیل داد:
▲ ctDNA مثبت بدون پاک‌سازی
از بیمارانی که ctDNA آن‌ها در ماه 6 کاهش نیافت، همگی بر اساس RECIST 1.1 دچار پیشرفت تومور شدند. صد درصد.
◐ ctDNA مثبت با دستیابی به پاک‌سازی
بیمارانی که در ابتدا مثبت بودند و در ماه 6 منفی شدند، به‌طور مداوم به pET پاسخ دادند و دچار پیشرفت بیماری نشدند.
● ctDNA همواره منفی
در هیچ بیمار با ctDNA منفی پایدار، پیشرفت بیماری مشاهده نشد. p=0,002.
منبع داده‌ها: Carleton و همکاران، Clin Cancer Res 2026
جهش‌ها چه می‌گویند؟
تحلیل‌های توالی‌یابی کل اگزوم نشان داد که تومورهای ctDNA منفی از نظر جهش‌های مرتبط با بیماری لومینال حساس به درمان غدد درون‌ریز غنی بودند: PIK3CA (%57), GATA3 (%30), MAP3K1 (17%). در مقابل، تومورهای ctDNA مثبت جهش‌هایی مرتبط با عدم پاسخ به درمان غدد درون‌ریز داشتند: TP53 (36%) و ARID1A (27%). بار جهشی تومور (TMB — tumor mutational burden) نیز در تومورهای ctDNA مثبت گرایشی به مقادیر بالاتر نشان داد (p=0,0508).
یافته به‌ویژه قابل توجه این بود: در میان بیماران ctDNA مثبت، بین کسانی که در ماه 6 به پاک‌سازی دست یافتند و کسانی که دست نیافتند، از نظر مقدار ctDNA در خط پایه تفاوت معناداری وجود نداشت (p=0,79). این نشان می‌دهد که نمی‌توان پاک‌سازی را تنها بر اساس مقدار اولیه پیش‌بینی کرد و ارزیابی ماه 6 برای تصمیم‌گیری بالینی ضروری است.
زیست‌شناسی مقاومت: نقش ماکروفاژها
متمایزترین سهم علمی مطالعه از تحلیل‌های همبستگی روی نمونه‌های جفت‌شده بیوپسی و جراحی به‌دست‌آمده از 6 بیمار جراحی‌شده (4 پاسخ‌دهنده و 2 دچار پیشرفت) حاصل شد. توالی‌یابی ترنسکریپتومیک فضایی (spatial transcriptomics)، ایمونوهیستوشیمی چندگانه (multiplex IHC) و تحلیل توالی RNA روی این نمونه‌ها انجام شد.
- افزایش نفوذ لنفوسیت‌های T از نوع CD8+ و CD4+
- افزایش چشمگیر تراکم ماکروفاژهای MHCII+
- ریشه‌کنی ماکروفاژهای سرکوبگر ایمنی CD163+
- کاهش چشمگیر بار سلول‌های سرطانی
- فعال‌سازی ایمنی ذاتی با تولید ROS
- بازآرایی ECM و پیام‌رسانی RAGE
- کاهش چشمگیر لنفوسیت‌های T از نوع CD8+ و CD4+
- افزایش ماکروفاژهای سرکوبگر ایمنی ARG1+
- نزدیک شدن ماکروفاژهای CD11c+ به اپی‌تلیوم سرطانی
- افزایش بیان ژن‌های CD109 و CD89
- فعال‌سازی MYC، فسفریلاسیون اکسیداتیو و mTORC
- افزایش ترشح CCL2، PTN، میدکاین و LGALS9
این یافته‌ها نشان می‌دهند که مقاومت به pET بسیار فراتر از جهش‌های سلول توموری است. ماکروفاژهای CD11c+ در تومور در حال پیشرفت به اپی‌تلیوم سرطانی نزدیک می‌شوند و به فنوتیپی سرکوبگر ایمنی و حامی تومور تبدیل می‌شوند. این سلول‌ها با ترشح عواملی مانند CCL2، پلیوتروفین (PTN) و LGALS9، لنفوسیت‌های T نفوذکننده را از کار می‌اندازند و زمینه تکثیر سلول‌های سرطانی را فراهم می‌کنند. در یکی از دو مورد پیشرفت، جهش ESR1 (D538G) نیز شناسایی شد؛ با این حال، الگوهای ایمنی مشترک در هر دو بیمار نشان می‌دهند که سرکوب ایمنی در کنار سازوکارهای مقاومت ژنومی، دست‌کم به همان اندازه تعیین‌کننده است.
تجربه ادامه درمان بدون جراحی چگونه است؟
یکی از ابعاد مطالعه که نیازمند توجه است، پیامدهای گزارش‌شده توسط بیماران و مراقبان است. از بیماران، 82% اظهار کردند که با دریافت درمان بدون جراحی احساس راحتی می‌کنند، در حالی که 92% گفتند دست‌کم تا حدی نگران رشد تومور هستند. بیش از 80% فکر می‌کردند آزمایش ctDNA می‌تواند به شکل‌دهی برنامه درمانشان کمک کند. میزان پایبندی به pET برابر با %88,2 اندازه‌گیری شد. این‌که بیماران به‌علت نتایج ctDNA دچار اضطراب نشدند، یافته‌ای به‌ویژه مهم است — این موضوع اطمینانی فراهم می‌کند که موانع روان‌شناختی ورود آزمایش به رویه بالینی روزمره را کاهش می‌دهد.
مراقبان، که بیشتر دختران یا عروس‌های بیماران بودند، بار مراقبتی بالایی گزارش کردند: آن‌ها گفتند که ناچار می‌شوند فعالیت‌های روزانه خود را مرتب قطع کنند. این یافته اهمیت مدل غیرمتمرکز و خون‌گیری سیار در خانه را که مطالعه را تقویت می‌کنند، بیشتر برجسته می‌سازد.
بازتاب در رویه بالینی ترکیه
در ترکیه، سرطان پستان شایع‌ترین سرطان در زنان است و با سالمند شدن جمعیت، شمار بیماران بالای 70 سال به‌سرعت افزایش می‌یابد. در رویه بالینی ما، تصمیم جراحی برای بیماران مبتلا به سرطان پستان ER+ در این گروه سنی با توجه به بیماری‌های همراه، وضعیت عملکردی و ترجیح بیمار شکل می‌گیرد.
این‌که آزمایش ctDNA هنوز به‌طور گسترده وارد رویه بالینی روزمره نشده، بازتاب واقعیت ترکیه است. با این حال، کاربرد آن در سطح پژوهشی در مراکز بزرگ انکولوژی رو به افزایش است. اساسی‌ترین پیام این مطالعه چنین است: در بیماران سالمندی که درمان اولیه غدد درون‌ریز را انتخاب می‌کنند، ارزیابی ctDNA در ماه 6اطلاعات پیش‌آگهی بیشتری فراهم می‌کند که تصویربرداری استاندارد قادر به ارائه آن نیست و امکان تصمیم‌گیری درمانی زودتر و با اطمینان را می‌دهد. مدل خون‌گیری سیار در مطالعه، برای بیماران مناطق روستایی که مشکل رفت‌وآمد دارند نیز رویکردی الهام‌بخش است.
آکادمی DROZDOGAN — تفسیر و بحث
پژوهش‌های بالینی سرطان · ارزیابی انتقادی
اهمیت این مطالعه
نیاز به یک نشانگر زیستی قابل اعتماد برای ادامه ایمن مدیریت بدون جراحی در بیماران سالمند مبتلا به سرطان پستان، از پرسش‌های دیرینه انکولوژی است. پارامترهای بالینی‌ـ‌آسیب‌شناختی و حتی امتیازهای ژنومی مانند Oncotype DX نتوانستند وضعیت ctDNA را پیش‌بینی کنند. این مطالعه بخشی از نخستین داده‌های آینده‌نگر را ارائه می‌کند که نشان می‌دهند آزمایش شخصی‌سازی‌شده ctDNA می‌تواند پویایی تومور را در زمان واقعی بازتاب دهد و پاک‌سازی در ماه 6 به‌عنوان نشانگر پیش‌آگهی قوی عمل می‌کند. میزان پیشرفت 100% در بیماران بدون پاک‌سازی و 0% در بیماران با نتیجه منفی پایدار — وضوح این تمایز دوگانه، با وجود حجم نمونه کوچک، بسیار چشمگیر است.
نقاط قوت
برجسته‌ترین نقطه قوت مطالعه، تلفیق پیامدهای بالینی با تحلیل ریزمحیط تومور است. استفاده هم‌زمان از ترنسکریپتومیک فضایی، IHC چندگانه و تحلیل توالی RNA، پایه ایمنی مقاومت به pET را در سطح سازوکار روشن می‌کند. شناسایی ماکروفاژهای CD11c+/ARG1+، زمینه علمی راهبردهای ترکیبی آینده — استفاده هم‌زمان از درمان غدد درون‌ریز و بازبرنامه‌ریزی ماکروفاژها — را فراهم می‌کند. طراحی دور از مرکز و استفاده از خون‌گیری سیار، با بازتاب شرایط زندگی واقعی، اعتبار بوم‌شناختی را تقویت می‌کند؛ گنجاندن پیامدهای گزارش‌شده توسط بیماران و مراقبان نیز مطالعه را هم بالینی و هم انسان‌محور می‌سازد.
محدودیت‌ها و پرسش‌های باز
مهم‌ترین محدودیت، حجم نمونه است: تحلیل ctDNA روی 34 بیمار و مطالعات همبستگی تنها روی 6 بیمار انجام شد. فاصله‌های اطمینان گسترده (HR 30؛ فاصله اطمینان 95% برابر با 4,4–209) تفسیر محتاطانه نتایج را ضروری می‌سازند. تصادفی نبودن مطالعه، امکان مقایسه مستقیم مداخله هدایت‌شده با ctDNA و پیگیری استاندارد را نمی‌دهد. نبود ارتباط بین مقدار اولیه ctDNA و پاک‌سازی نیز جالب است؛ این موضوع اهمیت پویایی را در برابر مقدار کمی برجسته می‌کند، اما پرسش درباره سازوکاری که پاک‌سازی را تعیین می‌کند بی‌پاسخ می‌ماند. همچنین نباید محدودیت حساسیت Signatera در بیماری مرحله اولیه با حجم کم را نادیده گرفت.
بازتاب در رویه بالینی
این داده‌ها زمینه بحث درباره استفاده نظام‌مند از پایش ctDNA در کنار تصویربرداری استاندارد برای بیماران سالمندی را فراهم می‌کنند که درمان اولیه غدد درون‌ریز را انتخاب می‌کنند. پذیرفتن پاک‌سازی در ماه 6 به‌عنوان «نقطه تصمیم‌گیری»، پنجره عملی مشخص و به‌موقعی برای تشدید درمان فراهم می‌آورد. فرضیه‌هایی مانند افزودن مهارکننده CDK4/6 یا تخریب‌کننده انتخابی خوراکی گیرنده استروژن در بیماران ctDNA مثبت، و بهبود کیفیت زندگی از طریق کاهش دفعات تصویربرداری در بیماران ctDNA منفی، هسته برنامه پژوهش بالینی بعدی را تشکیل می‌دهند. با این حال، برای تبدیل یافته‌های این مطالعه تک‌مرکزی و کم‌نمونه به استاندارد بالینی، اعتبارسنجی آینده‌نگر و تصادفی ضروری است.
پرسش‌های آینده
مهم‌ترین پرسش دوره پیش رو این است: آیا یک مطالعه تصادفی هدایت‌شده با ctDNA می‌تواند این یافته‌ها را تأیید کند؟ طرحی که در آن بیماران ctDNA مثبت به بازوی تشدید درمان با مهارکننده CDK4/6 یا SERD خوراکی و بیماران منفی به بازوی پیگیری کاهش‌یافته تخصیص تصادفی یابند، داده‌های بسیار معناداری تولید خواهد کرد. از دیدگاه ایمنی‌شناسی، هدف‌گیری ماکروفاژهای CD11c+/ARG1+ — با مهار CSF1R یا راهبردهای ضد CD47 — می‌تواند راه تازه‌ای در درمان مقاومت به درمان غدد درون‌ریز باز کند. ترکیب ctDNA با پلتفرم‌های کم‌تهاجمی‌تر و تحلیل‌های هزینه‌اثربخشی نیز از پرسش‌های عملی هستند که پیش از کاربرد گسترده باید پاسخ داده شوند.
منابع علمی
- Carleton N, Chang AC, Chen F et al. Use of ctDNA in older women with ER+ breast cancer to facilitate surgical de-escalation. Clin Cancer Res 2026. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-25-4079
- Carleton N, Nasrazadani A, Gade K et al. Personalising therapy for early-stage oestrogen receptor-positive breast cancer in older women. Lancet Healthy Longev 2022;3:e54–66.
- Van Herck Y, Feyaerts A, Alibhai S et al. Is cancer biology different in older patients? Lancet Healthy Longev 2021;2:e663–77.
- Biganzoli L, Battisti NML, Wildiers H et al. Updated recommendations regarding the management of older patients with breast cancer. Lancet Oncol 2021;22:e327–40.
- Carleton N, Abidi H, Puthanmadhom-Narayanan S et al. Omission of surgery, primary endocrine therapy adherence, and effect of comorbidity in older women with ER+ breast cancer. J Geriatr Oncol 2024;15:101679.
- Gooijer SA, Folkersma C, van Steenhoven JEC et al. Long-term outcome of sustained endocrine monotherapy for elderly breast cancer patients. Ann Surg Oncol 2023;30:1671–77.
- Tau S, Chamberlin MD, Yang H et al. Oxidative phosphorylation is a metabolic vulnerability of endocrine therapy–tolerant persister cells in ER+ breast cancer. Cancer Res 2025;85:1145–61.
- Cang Z, Zhao Y, Almet AA et al. Screening cell-cell communication in spatial transcriptomics via collective optimal transport. Nat Methods 2023;20:218–28.
- Underhill C, Freeman J, Dixon J et al. Decentralized clinical trials as a new paradigm of trial delivery to improve equity of access. JAMA Oncol 2024;10:526–30.
- Hubbard T, Wright G, Morgan J et al. Management and outcomes for older women with early breast cancer treated with primary endocrine therapy. Breast 2024;77:103768.
این مقاله با استفاده از ابزارهای گوناگون ویرایشی، از جمله هوش مصنوعی، تهیه شده است. پیش از انتشار، ویراستاران انسانی آن را بررسی کرده‌اند.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.