რა არის erdafitinib (Balversa)? FDA-ის დამტკიცება, თურქეთში რეგისტრაცია და ანაზღაურების მდგომარეობა
| მოქმედი ნივთიერება | Erdafitinib |
| სავაჭრო დასახელება | Balversa |
| კლასი | Pan-FGFR ინჰიბიტორი (ფიბრობლასტების ზრდის ფაქტორის რეცეპტორის კინაზის ინჰიბიტორი) |
| კატეგორია | მიზნობრივი ანტინეოპლაზიური პრეპარატი (პერორალური მცირე მოლეკულა) |
| შეყვანის გზა | პერორალური (ტაბლეტი) |
| მიღების სიხშირე | დღეში 1-ჯერ (საწყისი დოზა 8 mg, შრატის ფოსფატის დონის მიხედვით შეიძლება 9 mg/დღემდე გაიზარდოს) |
| კიბოს ტიპი, რომლისთვისაც დამტკიცებულია | მგრძნობიარე FGFR3 გენეტიკური მუტაციების/შერწყმების მქონე, ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური უროთელური კარცინომა (შარდის ბუშტის კიბო) |
| FDA-ის მიერ დამტკიცებული | დიახ — პირველი დაჩქარებული დამტკიცება 2019 წლის 12 აპრილს; სრული დამტკიცება 2024 წლის 19 იანვარს (THOR კვლევა) |
| პრეპარატები, რომლებთან ერთადაც ხშირად გამოიყენება | გამოიყენება მონოთერაპიად (პლატინის მიმართ რეზისტენტულ შორსწასულ შემთხვევებში) |
| მწარმოებელი | Janssen Pharmaceuticals (Johnson & Johnson) |
| თურქეთის ჯანდაცვის სამინისტროს რეგისტრაცია | არსებობს (TİTCK-ის მიერ დამტკიცებული / იმპორტირებული პრეპარატის კატეგორიაში) |
| SGK-ის მიერ ანაზღაურება | არ არის — ანაზღაურებადი პრეპარატების სიაში არ შედის |
| Balversa 4 mg (28 ტაბლეტი) ფასი | ₺399.865,36 |
| Balversa 4 mg (56 ტაბლეტი) ფასი | ₺302.713,05 |
| Balversa 3 mg (56 ტაბლეტი) ფასი | ₺302.713,05 |
| ნახევარდაშლის პერიოდი | დაახლოებით 56 საათი (~2,3 დღე) |
Erdafitinib (Balversa) არის pan-FGFR ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორი, რომელიც ფიბრობლასტების ზრდის ფაქტორის რეცეპტორებს (FGFR1-4) სელექციურად ბლოკავს. კიბოს უჯრედებში იგი სპეციფიკურად აჩერებს FGFR გენების ცვლილებებით გამოწვეულ უკონტროლო გამრავლების, გადარჩენისა და ანგიოგენეზის სიგნალებს.
ამ მონოგრაფიაში განვიხილავთ erdafitinib-ის მოქმედების მექანიზმს, FDA-ის დამტკიცების ევოლუციას, მე-3 ფაზის THOR კვლევის კლინიკურ მიგნებებს, შრატის ფოსფატზე დაფუძნებული დოზის ტიტრაციის პროტოკოლს, თვალის ტოქსიკურობისა და ჰიპერფოსფატემიის მონიტორინგს, აგრეთვე თურქეთში მიმდინარე რეგისტრაციისა და SGK-ის მიერ ანაზღაურების მდგომარეობასა და ფასების დეტალურ ანალიზს.
უროთელური კარცინომების (შარდის ბუშტის კიბოს) დაახლოებით 20%-სა და ზედა საშარდე გზების სიმსივნეების 30-37%-ში FGFR3 მუტაცია ან შერწყმა გვხვდება. FGFR რეცეპტორების მუდმივი აქტივაცია სიმსივნის ჭარბ ზრდას, ინვაზიასა და ქიმიოთერაპიისადმი რეზისტენტობის განვითარებას იწვევს.
Balversa (erdafitinib) FGFR1, FGFR2, FGFR3 და FGFR4 ტიროზინკინაზების ATP-ის შეკავშირების უბანზე მოთავსებით ამ გადაჭარბებულად აქტიურ სიგნალს ბლოკავს. ეს სიმსივნურ უჯრედში აპოპტოზს (პროგრამირებულ უჯრედულ სიკვდილს) იწვევს და უჯრედულ გამრავლებას აჩერებს.
- მრავალი რეცეპტორის ბლოკირების უნარი: Erdafitinib FGFR1, FGFR2, FGFR3 და FGFR4 კინაზებს ნანომოლარულ დონეებზე (IC50 1,2 - 5,7 nM) აინჰიბირებს.
- FGFR23-Klotho ღერძი: FGFR1-ის ინჰიბირება FGF23 სიგნალს წყვეტს და თირკმლის მილაკებში ფოსფატის რეაბსორბციას ზრდის. ეს ჰიპერფოსფატემიას იწვევს და პრეპარატის ბიოლოგიური აქტივობის არაპირდაპირი მაჩვენებელია.
- სელექციურობა: სხვა კინაზებთან შედარებით, როგორიცაა RET, CSF1R, PDGFRA, PDGFRB, FLT3, VGEFR2, FGFR ოჯახის მიმართ გაცილებით მაღალი სელექციურობა აქვს.
| თარიღი | დამტკიცების შინაარსი | საფუძვლად არსებული კვლევა |
|---|---|---|
| 2019 წლის 12 აპრილი | FGFR3/FGFR2-ის მგრძნობიარე გენეტიკური ცვლილებების მქონე ადგილობრივად შორსწასული/მეტასტაზური უროთელური კარცინომის მქონე ზრდასრული პაციენტებისთვის, რომელთა დაავადებაც პლატინის შემცველი ქიმიოთერაპიის დროს ან მის შემდეგ პროგრესირდა, დაჩქარებული დამტკიცება. | BLC2001 (მე-2 ფაზა) |
| 2024 წლის 19 იანვარი | მანამდე სისტემური მკურნალობის სულ მცირე ერთი ხაზის (მათ შორის PD-1/PD-L1 ინჰიბიტორის) მიმღები, FGFR3 გენეტიკური მუტაციების მქონე პაციენტების ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური უროთელური კარცინომის სამკურნალოდ FDA-ის სრული დამტკიცება. | THOR / BLC3001 (მე-3 ფაზა) |
მე-3 ფაზის რანდომიზებულ THOR კვლევაში, მანამდე იმუნოთერაპიისა და პლატინის ქიმიოთერაპიის მიმღებ FGFR მუტაციის მქონე შარდის ბუშტის კიბოს პაციენტებში Balversa-მ (erdafitinib) ექიმის მიერ შერჩეულ ქიმიოთერაპიასთან (vinflunin ან docetaxel) შედარებით სიკვდილის რისკი 36%-ით შეამცირა.
Balversa-ს ჯგუფში მედიანური საერთო გადარჩენა (OS) 12,1 თვე იყო, ხოლო ქიმიოთერაპიის ჯგუფში — 7,8 თვე, და სტატისტიკურად უაღრესად მნიშვნელოვანი უპირატესობა (HR 0,64, p=0,005) დადასტურდა.
| კვლევა | პაციენტთა ჯგუფი | შედარება | ძირითადი შედეგები |
|---|---|---|---|
| THOR (კოჰორტა 1) მე-3 ფაზა · n=266 |
მანამდე anti-PD-(L)1 მკურნალობისა და პლატინის მიმღები FGFR3+ მეტასტაზური შარდის ბუშტის კიბო | Balversa (8 mg/დღე, ტიტრაციით) შედარებით ქიმიოთერაპია (Vinflunin/Docetaxel) | მედიანური OS: 12,1 თვე და 7,8 თვე (HR 0,64, p=0,005). მედიანური PFS: 5,6 თვე და 2,7 თვე (HR 0,58). პასუხის სიხშირე (ORR): 35,3% და 8,5%. |
| BLC2001 მე-2 ფაზა · n=99 |
შორსწასული შარდის ბუშტის კიბო FGFR2/3 ცვლილებით, პლატინისადმი რეზისტენტობით/მისი გამოყენების შეუძლებლობით | Balversa მონოთერაპია (8 mg/დღე) | ობიექტური პასუხის სიხშირე (ORR): 32,2% (სრული პასუხი 2,0%, ნაწილობრივი პასუხი 30,3%). პასუხის მედიანური ხანგრძლივობა (DoR): 5,4 თვე. მედიანური OS: 11,3 თვე. |
Balversa შარდის ბუშტის კიბოს პერსონალიზებული მიზნობრივი მკურნალობის პირველი წარმატებული მაგალითია. იგი გადარჩენის მნიშვნელოვან უპირატესობას სთავაზობს FGFR მუტაციის მქონე პაციენტებს, რომლებსაც იმუნოთერაპიაზე პასუხი არ ჰქონდათ ან ქიმიოთერაპიისადმი რეზისტენტობა განუვითარდათ.
Balversa-თი მკურნალობა ზუსტი ბიომარკერით ხელმძღვანელობას მოითხოვს. მკურნალობა იწყება დღეში 1-ჯერ 8 mg-ით (ორი 4 mg ტაბლეტით). ტაბლეტები უნდა გადაიყლაპოს მთლიანად, ჭიქა წყალთან ერთად, უზმოზე ან საკვებთან ერთად.
ტიტრაცია 14-21-ე დღეებში: მკურნალობის მე-14 დღეს შრატის ფოსფატი იზომება. თუ ფოსფატის დონე < 9,0 mg/dL არის და პრეპარატით გამოწვეული მძიმე გვერდითი მოვლენა არ აღინიშნება, დღიური დოზა 9 mg-მდე (სამი 3 mg ტაბლეტი) იზრდება.
- შრატის ფოსფატი 5,5 - 6,9 mg/dL (სამიზნე დიაპაზონი): პრეპარატის მოქმედების ნიშანია; არსებული დოზა გრძელდება.
- შრატის ფოსფატი 7,0 - 8,9 mg/dL: იწყება ფოსფატის შეზღუდული დიეტა და მონიტორინგი გრძელდება შრატის ფოსფატის < 5,5 mg/dL-მდე შემცირებამდე.
- შრატის ფოსფატი 9,0 - 10,0 mg/dL: ემატება ფოსფატის შემკვრელი პრეპარატები და დონე ყოველკვირეულად მოწმდება < 5,5 mg/dL-მდე შემცირებამდე.
- შრატის ფოსფატი > 10,0 mg/dL ან ქსოვილის კალცინოზი: Balversa-თი მკურნალობა დროებით ჩერდება. შრატის ფოსფატის < 5,5 mg/dL-მდე შემცირებისას მკურნალობა ერთი საფეხურით დაბალი დოზით (8 mg ან 6 mg) განახლდება.
- თირკმლის / ღვიძლის უკმარისობა: მსუბუქი და საშუალო სიმძიმის თირკმლის უკმარისობისას დოზის კორექცია საჭირო არ არის; მძიმე უკმარისობის (eGFR < 30 mL/წთ) დროს კლინიკური მონაცემები შეზღუდულია.
შეწოვა: პერორალური მიღების შემდეგ პლაზმაში პიკურ კონცენტრაციას საშუალოდ 2,5 საათში აღწევს (Tmax დიაპაზონი 2-6 საათი). საკვებთან ერთად მიღება შეწოვასა და AUC-ის მნიშვნელობაზე არ მოქმედებს.
განაწილება: სტაბილურ მდგომარეობაში განაწილების მოჩვენებითი მოცულობა დაახლოებით 29 L-ია. პლაზმის ცილებთან (ძირითადად ალფა-1-მჟავა გლიკოპროტეინთან) შეკავშირება 99,6%-ია.
მეტაბოლიზმი: Erdafitinib ძირითადად CYP2C9 (39%) და CYP3A4 (20%) ფერმენტების მეშვეობით ღვიძლში მეტაბოლიზდება. არამეტაბოლიზებული erdafitinib პლაზმაში მთავარი მოცირკულირე კომპონენტია.
გამოყოფა: ერთჯერადი დოზის 69% განავალთან (უცვლელად და მეტაბოლიტების სახით), 19% კი შარდთან გამოიყოფა. ელიმინაციის საშუალო ნახევარდაშლის პერიოდი (t1/2) 56 საათია.
- CYP2C9-ისა და CYP3A4-ის ძლიერი ინჰიბიტორები: ზრდის erdafitinib-ის ექსპოზიციასა და ტოქსიკურობას. ერთობლივი გამოყენება თავიდან უნდა იქნეს აცილებული ან ალტერნატივა შეირჩეს (მაგ., flukonazol, ketokonazol).
- CYP2C9-ისა და CYP3A4-ის ძლიერი ინდუქტორები: Balversa-ს პლაზმურ კონცენტრაციას ამცირებს და ეფექტიანობას აქვეითებს (მაგ., rifampin, St. John's Wort/კრაზანა). მათი ერთობლივი გამოყენება რეკომენდებული არ არის.
- შრატის ფოსფატის დონის გამზრდელი პრეპარატები: კალიუმის ფოსფატის დანამატებთან, D ვიტამინის ანალოგებთან ან საფაღარათო საშუალებებთან გამოყენება ჰიპერფოსფატემიის რისკს ამრავლებს. მკურნალობის დასაწყისში ეს დანამატები უნდა შეწყდეს.
- OCT2-ის სუბსტრატები: Erdafitinib-ს თირკმლის OCT2 ტრანსპორტერის ინჰიბირება შეუძლია. ვინაიდან შესაძლოა Metformin-ის მსგავსი პრეპარატების თირკმლისმიერი კლირენსი შეცვალოს, საჭიროა სისხლის შაქრისა და წამლის დონის მონიტორინგი.
- ძალიან ხშირი (≥40%): ჰიპერფოსფატემია (76%), სტომატიტი/პირის წყლულები (56%), დაღლილობა/ასთენია (54%), დიარეა (47%), პირის სიმშრალე (45%), „Otonişi“/ფრჩხილის დარღვევები (43%), გემოს აღქმის დარღვევა/დისგევზია (42%).
- ლაბორატორიული დარღვევები: კრეატინინის მატება, ნატრიუმის შემცირება, ჰემოგლობინის შემცირება, ALT/AST-ის მატება, ფოსფატის შემცირება (რიკოშეტული რეაქციები).
- 3-4 ხარისხის გვერდითი მოვლენები: სტომატიტი (14%), ფრჩხილის დისტროფია (6%), პალმარ-პლანტარული ერითროდისესთეზია/ხელ-ფეხის სინდრომი (5%), ჰიპერფოსფატემია (5%).
- ოფთალმოლოგიური ტოქსიკურობა (ცენტრალური სეროზული რეტინოპათია — CSR): პაციენტების დაახლოებით 25%-ს შეიძლება ცენტრალური სეროზული რეტინოპათია/ბადურის პიგმენტური ეპითელიუმის ჩამოშლა განუვითარდეს. შესაძლებელია მხედველობის დაბინდვა, მხედველობის ველის დაკარგვა და მოძრავი ლაქები. მკურნალობამდე, პირველ 4 თვეში ყოველთვიურად, შემდეგ კი ყოველ 3 თვეში აუცილებელია OCT-ის (ოპტიკური კოჰერენტული ტომოგრაფიის) შემცველი თვალის გამოკვლევა. CSR-ის განვითარებისას დოზა უნდა შეწყდეს ან შემცირდეს.
- ჰიპერფოსფატემია და ქსოვილების კალციფიკაცია: შეიძლება რბილ ქსოვილებში კალციუმ-ფოსფატის ჩალაგება გამოიწვიოს. შრატის ფოსფატი რუტინულად უნდა მოწმდებოდეს.
- კანისა და ფრჩხილის ტოქსიკურობა: შესაძლებელია ფრჩხილის საწოლიდან აცლა (ონიქოლიზისი), პარონიქია და მძიმე ხელ-ფეხის სინდრომი. რეკომენდებულია დამცავი დამატენიანებლები.
- ემბრიო-ფეტალური ტოქსიკურობა: ორსულებში გამოყენებისას შეიძლება ნაყოფის დაკარგვა და მანკები გამოიწვიოს. რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა მკურნალობისას და ბოლო დოზიდან 1 თვე, ხოლო მამაკაცმა პაციენტებმა 1 თვის განმავლობაში ეფექტიანი კონტრაცეფცია უნდა გამოიყენონ.
დროთა განმავლობაში განვითარებული რეზისტენტობა FGFR3-ის კინაზურ დომენში მეორეული „კარიბჭის მცველი“ (gatekeeper) მუტაციების (მაგ., FGFR3 V555M/L ან N540S) წარმოქმნას უკავშირდება. ასევე erdafitinib-ის რეზისტენტობის მთავარი ფაქტორებია ალტერნატიული რეცეპტორული ტიროზინკინაზური გზების (HER2, MET ან PI3K/AKT/mTOR ღერძის) კომპენსატორული აქტივაცია და შემოვლითი სიგნალების ჩართვა.
რეგისტრაციისა და იმპორტის მდგომარეობა: Balversa (erdafitinib) თურქეთში შეიძლება შემოიტანონ თურქეთის ჯანდაცვის სამინისტროს წამლისა და სამედიცინო მოწყობილობების სააგენტოს (TİTCK) მიერ დამტკიცებული/რეცეპტით გასაცემი პრეპარატებისა და უცხოეთიდან შემოსატანი პრეპარატების სიის ფარგლებში. მას უფლებამოსილი სამედიცინო ონკოლოგები გამოწერენ.
ბიომარკერის აუცილებლობა: თურქეთში Balversa-ს გამოყენებისთვის სიმსივნური ქსოვილის ნიმუშში ვალიდირებული NGS ან PCR ტესტით FGFR3 მუტაცია ან შერწყმა უნდა დადასტურდეს.
ანაზღაურების მდგომარეობა: Balversa SGK-ის (სოციალური უზრუნველყოფის დაწესებულების) ჯანდაცვის განხორციელების კომუნიკეს (SUT) ანაზღაურებადი პრეპარატების სიაში **არ შედის**. ღირებულებას პაციენტი იხდის ან სამართლებრივი გზით (დროებითი უზრუნველყოფის ღონისძიება/სასამართლო სარჩელი) SGK-ს სთხოვს ანაზღაურებას.
Balversa-ს ფასში ერთი მნიშვნელოვანი ეკონომიკური დეტალია საყურადღებო:
- საწყისი დოზა (8 mg/დღე): დღეში მიიღება 2 ტაბლეტი 4 mg. 28-დღიანი მკურნალობისთვის საჭიროა 56 ტაბლეტი 4 mg.
- თუ 4 mg, 28 ტაბლეტის შემცველი შეფუთვებიდან 2 შეფუთვას შეიძენენ, ღირებულება ₺799.730,72 გამოდის.
- ხოლო 4 mg, 56 ტაბლეტის ერთ შეფუთვაზე არჩევანის შეჩერებისას უფრო ხელსაყრელი ღირებულება — ₺302.713,05 მიიღება. შეფუთვის ეს არჩევანი მკურნალობის ხარჯს მნიშვნელოვნად ამცირებს.
- გაზრდილი დოზა (9 mg/დღე — ტიტრაციის შემდეგ): მე-14 დღეს ფოსფატის მიხედვით 9 mg/დღე დოზაზე გადასვლისას დღეში მიიღება 3 ტაბლეტი 3 mg. 56 ტაბლეტის შემცველი 3 mg ფორმა ₺302.713,05 ფასით შემანარჩუნებელ მკურნალობაში გამოიყენება.
- ჩაიტარეთ FGFR ტესტი: პრეპარატის გამოსაყენებლად აუცილებელია, შარდის ბუშტის კიბოს ქსოვილში FGFR3 გენეტიკური მუტაციის ტესტი დადებითი იყოს.
- არ გამოტოვოთ თვალის შემოწმება: მკურნალობამდე აუცილებლად ჩაიტარეთ ბადურის დეტალური გამოკვლევა ოპტიკური კოჰერენტული ტომოგრაფიით (OCT).
- აკონტროლეთ ფოსფატის დონე: პრეპარატის მიღების მე-14 დღეს სისხლში ფოსფატი შეამოწმეთ; ექიმმა დოზა შეიძლება 9 mg-მდე გაზარდოს.
- შეამოწმეთ აფთიაქი და მომარაგება: ხარჯის მართვისთვის ყურადღება მიაქციეთ დანიშნული დოზის შეფუთვას (28 ტაბლეტის ნაცვლად 56-ტაბლეტიან ფორმებს).
უროთელური კარცინომები მაღალი მუტაციური დატვირთვის სიმსივნეებია. FGFR ცვლილებები იმუნურად „ცივ“ სიმსივნის მიკროგარემოს უკავშირდება. ამის გამო FGFR3 მუტაციის მქონე პაციენტებს იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორებზე (anti-PD-1) უფრო დაბალი პასუხი აქვთ. Balversa ამ ბიოლოგიურ ბრმა წერტილში უშუალო მიზნობრივი კინაზური ინჰიბირებით მკურნალობის ხარვეზს ავსებს.
მე-3 ფაზის THOR კვლევამ საერთო გადარჩენისა (OS) და პროგრესირების გარეშე გადარჩენის (PFS) მკაფიო სარგებელი აჩვენა. ქიმიოთერაპიასთან შედარებით პასუხის სიხშირე 4-ჯერ მაღალია (35,3% და 8,5%). პერორალური მიღება მოხერხებულობას უზრუნველყოფს.
თვალის ხშირი ტოქსიკურობის (CSR) გამო ხშირი OCT მონიტორინგია საჭირო. ჰიპერფოსფატემიის მართვა მკაცრ დიეტასა და საჭიროებისამებრ ფოსფატის შემკვრელ პრეპარატებს მოითხოვს. პრეპარატის მაღალი ღირებულება ხელმისაწვდომობის დაბრკოლებაა.
შრატის ფოსფატი ტოქსიკურობაზე მეტად „ფარმაკოდინამიკურ ბიომარკერად“ განიხილეთ. თუ მე-14 დღეს შრატის ფოსფატი <9,0 mg/dL-ია, დოზის 9 mg-მდე გაზრდა კლინიკურ ეფექტიანობას აუმჯობესებს.
Erdafitinib-ის ადგილი enfortumab vedotin-თან (EV) ან pembrolizumab-თან კომბინირებულ მკურნალობაში და უფრო ადრეულ ხაზში გადატანის პოტენციალი მიმდინარე კლინიკური კვლევების მთავარი საკითხებია.
- Loriot Y, et al. Erdafitinib or Chemotherapy in Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma (THOR Phase 3 Trial). N Engl J Med. 2023;389(25):2361-2371.
- Loriot Y, et al. Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma (BLC2001 Phase 2 Trial). N Engl J Med. 2019;381(4):338-348.
- U.S. Food and Drug Administration (FDA). BALVERSA (erdafitinib) Prescribing Information. Janssen Products, LP. Prescribing Information Revised 01/2024.
- T.C. Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) İlaç Fiyat Listesi (Temmuz 2026).
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
მკითხველთა კომენტარები
გაგვიზიარეთ თქვენი კომენტარი
თქვენი სახელი და კომენტარი მხოლოდ ადმინისტრატორის დამტკიცების შემდეგ გამოქვეყნდება. ელფოსტის მისამართი ვიზიტორებს არასოდეს ეჩვენებათ.
პირველმა დაწერეთ კომენტარი.