Erdafitinib (Balversa) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
| Etken madde | Erdafitinib |
| Ticari isim | Balversa |
| Sınıf | Pan-FGFR Inhibitörü (Fibroblast Büyüme Faktörü Reseptörü Kinaz İnhibitörü) |
| Kategori | Hedefe yönelik antineoplastik ajan (oral küçük molekül) |
| Uygulama şekli | Oral (tablet) |
| Uygulama sıklığı | Günde 1 kez (8 mg başlama dozu, serum fosfat düzeyine göre 9 mg/gün'e yükseltilebilir) |
| Onaylı olduğu kanser | Duyarlı FGFR3 genetik mutasyonlarına/füzyonlarına sahip, lokal ileri veya metastatik üroteryal karsinom (mesane kanseri) |
| FDA onaylı | Evet — ilk hızlandırılmış onay 12 Nisan 2019; tam onay 19 Ocak 2024 (THOR çalışması) |
| Sıklıkla birlikte kullanıldığı ilaçlar | Monoterapi olarak kullanılır (platine dirençli ileri evre vakalarda) |
| Üretici | Janssen Pharmaceuticals (Johnson & Johnson) |
| T.C. Sağlık Bakanlığı ruhsatı | VAR (TİTCK onaylı / İthal ilaç kategorisinde) |
| SGK geri ödemesi | YOK — Bedeli Ödenecek İlaçlar Listesinde bulunmuyor |
| Balversa 4 mg (28 tablet) fiyatı | ₺399.865,36 |
| Balversa 4 mg (56 tablet) fiyatı | ₺302.713,05 |
| Balversa 3 mg (56 tablet) fiyatı | ₺302.713,05 |
| Yarı ömür | Yaklaşık 56 saat (~2,3 gün) |
Erdafitinib (Balversa), Fibroblast Büyüme Faktörü Reseptörlerini (FGFR1-4) seçici olarak bloke eden pan-FGFR tirozin kinaz inhibitörüdür. Kanser hücrelerinde FGFR gen alterasyonlarının neden olduğu kontrolsüz çoğalma, sağkalım ve anjiyojenez sinyallerini spesifik olarak durdurur.
Bu monografta erdafitinib'in etki mekanizmasını, FDA onay evrimini, Faz 3 THOR çalışmasının klinik bulgularını, serum fosfat düzeyine dayalı doz titrasyon protokolünü, göz toksisitesi/hiperfosfatemi izlemini ve Türkiye'deki güncel ruhsat, SGK ödeme durumu ile detaylı fiyat analizini inceliyoruz.
Üroteryal karsinomların (mesane kanseri) yaklaşık %20'sinde ve üst üriner sistem tümörlerinin %30-37'sinde FGFR3 mutasyonu veya füzyonu bulunur. FGFR reseptörlerinin sürekli aktif olması, tümörün aşırı büyümesine, invazyonuna ve kemoterapiye direnç geliştirmesine yol açar.
Balversa (erdafitinib), FGFR1, FGFR2, FGFR3 ve FGFR4 tirozin kinaz enzimlerinin ATP bağlanma bölgesine oturarak bu aşırı aktif sinyali engeller. Bu durum tümör hücresinde apoptozu (programlanmış hücre ölümü) tetikler ve hücresel çoğalmayı durdurur.
- Çoklu Reseptör Bloke Edici Güç: Erdafitinib FGFR1, FGFR2, FGFR3 ve FGFR4 kinazlarını nanomolar seviyelerde (IC50 1.2 - 5.7 nM) inhibe eder.
- FGFR23-Klotho Aksı: FGFR1 inhibisyonu, FGF23 sinyalini keserek böbrek tübüllerinden fosfat reabsorpsiyonunu artırır. Bu durum hiperfosfatemiye yol açar ve ilacın biyolojik aktivitesinin dolaylı göstergesidir.
- Selektivite: RET, CSF1R, PDGFRA, PDGFRB, FLT3, VGEFR2 gibi diğer kinazlara kıyasla FGFR ailesine çok daha yüksek seçicilik gösterir.
| Tarih | Onay İçeriği | Dayanak Çalışma |
|---|---|---|
| 12 Nisan 2019 | Duyarlı FGFR3/FGFR2 genetik alterasyonları olan, platin içeren kemoterapi sırasında veya sonrasında progrese olan lokal ileri/metastatik üroteryal karsinomlu yetişkin hastalar için Hızlandırılmış Onay. | BLC2001 (Faz 2) |
| 19 Ocak 2024 | Daha önce en az bir sıra sistemik tedavi (PD-1/PD-L1 inhibitörü dahil) almış FGFR3 genetik mutasyonlarına sahip lokal ileri veya metastatik üroteryal karsinom tedavisinde Tam FDA Onayı. | THOR / BLC3001 (Faz 3) |
Rastgele atanmış Faz 3 THOR çalışmasında, immunoterapi ve platin kemoterapisi almış FGFR mutasyonlu mesane kanseri hastalarında Balversa (erdafitinib), doktorun seçtiği kemoterapiye (vinflunin veya docetaxel) kıyasla ölüm riskini %36 oranında düşürmüştür.
Balversa kolunda ortanca genel sağkalım (OS) 12,1 ay iken, kemoterapi kolunda 7,8 ay olarak gerçekleşmiş ve istatistiksel olarak son derece anlamlı bir üstünlük (HR 0.64, p=0.005) kanıtlanmıştır.
| Çalışma | Hasta Grubu | Karşılaştırma | Temel Sonuçlar |
|---|---|---|---|
| THOR (Cohort 1) Faz 3 · n=266 |
Daha önce anti-PD-(L)1 tedavisi ve platin almış FGFR3+ metastatik mesane kanseri | Balversa (8 mg/gün titrasyonlu) vs Kemoterapi (Vinflunin/Docetaxel) | Ortanca OS: 12,1 ay vs 7,8 ay (HR 0.64, p=0.005). Ortanca PFS: 5,6 ay vs 2,7 ay (HR 0.58). Yanıt Oranı (ORR): %35,3 vs %8,5. |
| BLC2001 Faz 2 · n=99 |
Platin dirençli/kullanılamayan FGFR2/3 alterasyonlu ileri evre mesane kanseri | Balversa Monoterapisi (8 mg/gün) | Objektif Yanıt Oranı (ORR): %32,2 (Tam yanıt %2.0, Parsiyel yanıt %30.3). Ortanca Yanıt Süresi (DoR): 5,4 ay. Ortanca OS: 11,3 ay. |
Balversa, mesane kanserinde kişiselleştirilmiş hedefe yönelik tedavinin ilk başarılı örneğidir. İmmünoterapiye yanıt vermeyen veya kemoterapiye direnç kazanan FGFR mutasyonlu hasta grubunda belirgin sağkalım avantajı sunmaktadır.
Balversa tedavisi hassas bir biyobelirteç kılavuzluğu gerektirir. Tedaviye günde 1 kez 8 mg (iki adet 4 mg tablet) ile başlanır. Tabletler aç veya tok karnına, bütün olarak bir bardak su ile yutulmalıdır.
14-21. Gün Titrasyonu: Tedavinin 14. gününde serum fosfat seviyesi ölçülür. Eğer fosfat seviyesi < 9.0 mg/dL ise ve ilaca bağlı ciddi bir yan etki gözlenmiyorsa, doz günlük 9 mg'a (üç adet 3 mg tablet) artırılır.
- Serum Fosfatı 5.5 - 6.9 mg/dL (Hedef Aralık): İlacın çalıştığının göstergesidir, mevcut dozda devam edilir.
- Serum Fosfatı 7.0 - 8.9 mg/dL: Fosfat kısıtlı diyet başlanır, serum fosfatı < 5.5 mg/dL olana kadar takip edilir.
- Serum Fosfatı 9.0 - 10.0 mg/dL: Fosfat bağlayıcı ajanlar eklenir, seviye < 5.5 mg/dL olana kadar haftalık izlenir.
- Serum Fosfatı > 10.0 mg/dL VEYA Dokuda Kalsinozis: Balversa tedavisine ara verilir. Serum fosfatı < 5.5 mg/dL seviyesine gerilediğinde bir alt doz seviyesinden (8 mg veya 6 mg) yeniden başlanır.
- Böbrek / Karaciğer Yetmezliği: Hafif ve orta derece böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerekmez; ağır böbrek yetmezliğinde (eGFR < 30 mL/dk) klinik veriler sınırlıdır.
Emilim: Oral alımı takiben ortalama 2,5 saatte (Tmax range 2-6 saat) doruk plazma konsantrasyonuna ulaşır. Yiyeceklerle birlikte alınması emilimi ve AUC değerini etkilemez.
Dağılım: Kararlı durumda sanal dağılım hacmi yaklaşık 29 L'dir. Plazma proteinlerine (öncelikle alfa-1-asit glikoprotein) bağlanma oranı %99,6'dır.
Metabolizma: Erdafitinib ana olarak CYP2C9 (%39) ve CYP3A4 (%20) enzimleri aracılığıyla karaciğerde metabolize edilir. Unmetabolize erdafitinib plazmadaki ana dolaşan bileşendir.
Atılım: Tekil dozun %69'u feçesle (değişmemiş ve metabolitler) ve %19'u idrarla atılır. Ortalama eliminasyon yarı ömrü (t1/2) 56 saattir.
- Güçlü CYP2C9 ve CYP3A4 İnhibitörleri: Erdafitinib maruziyetini ve toksisitesini artırır. Birlikte kullanımdan kaçınılmalı veya alternatif seçilmelidir (örneğin flukonazol, ketokonazol).
- Güçlü CYP2C9 ve CYP3A4 İndükleyicileri: Balversa plazma konsantrasyonunu düşürerek etkinliğini azaltır (örneğin rifampin, St. John's Wort/Sarı Kantaron). Birlikte kullanımları önerilmez.
- Serum Fosfat Seviyesini Artıran İlaçlar: Potasyum fosfat takviyeleri, D vitamini analogları veya laksatiflerle kullanımı hiperfosfatemi riskini katlar. Tedavi başlangıcında bu takviyeler durdurulmalıdır.
- OCT2 Substratları: Erdafitinib renal OCT2 taşıyıcısını inhibe edebilir. Metformin gibi ilaçların renal clearance'ını etkileyebileceğinden kan şekeri ve ilaç düzeyleri izlenmelidir.
- Çok Sık (≥%40): Hiperfosfatemi (%76), Stomatit/Ağız yaraları (%56), Yorgunluk/Astenizm (%54), Diyare (%47), Ağız kuruluğu (%45), Otonişi/Tırnak bozuklukları (%43), Tat alma bozukluğu/Dizgezi (%42).
- Laboratuvar Anormallikleri: Artmış kreatinin, azalmış sodyum, azalmış hemoglobin, artmış ALT/AST, azalmış fosfat (rebound reaksiyonlar).
- Grade 3-4 Yan Etkiler: Stomatit (%14), tırnak dystrofisi (%6), palmar-plantar eritrodizestezi/El-Ayak sendromu (%5), hiperfosfatemi (%5).
- Oftalmolojik Toksisite (Santral Seröz Retinopati - CSR): Hastaların yaklaşık %25'inde santral seröz retinopati/retinal pigment epiteli dekolmanı gelişebilir. Görüşte bulanıklık, görsel alan kayıpları ve uçuşan cisimler görülebilir. Tedaviye başlamadan önce, ilk 4 ayda aylık ve ardından 3 ayda bir OCT (Optik Koherens Tomografi) içeren göz muayenesi zorunludur. CSR gelişirse doz kesilmeli veya azaltılmalıdır.
- Hiperfosfatemi ve Doku Kalsifikasyonu: Yumuşak dokularda kalsiyum-fosfat çökelmesine neden olabilir. Serum fosfatı rutin olarak takip edilmelidir.
- Cilt ve Tırnak Toksisitesi: Tırnak yatağından ayrılma (onişolizis), paronişi ve şiddetli el-ayak sendromu gelişebilir. Koruyucu nemlendiriciler önerilir.
- Embriyo-Fetal Toksisite: Gebe kadınlara uygulandığında fetal kayba ve sakatlığa yol açabilir. Doğurganlık çağındaki kadınlar tedavi süresince ve son dozdan sonra 1 ay; erkek hastalar ise 1 ay boyunca etkin doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.
Zamanla gelişen tedavi direnci; FGFR3 kinase domaininde ikincil kapı bekçisi (gatekeeper) mutasyonlarının (örneğin FGFR3 V555M/L veya N540S) ortaya çıkmasıyla ilişkilidir. Ayrıca alternatif reseptör tirozin kinaz yollarının (HER2, MET veya PI3K/AKT/mTOR aksı) kompanzatuar olarak aktivasyonu ve bypass sinyallerinin devreye girmesi de erdafitinib direncine yol açan ana faktörler arasındadır.
Ruhsat ve İthalat Durumu: Balversa (erdafitinib), T.C. Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) tarafından onaylı/reçete edilebilir ilaçlar ve Yurtdışı İlaç Listesi kapsamında Türkiye'ye getirilebilmektedir. Yetkili medikal oncology uzmanları tarafından reçetelenir.
Biyobelirteç Zorunluluğu: Türkiye'de hastanın Balversa kullanabilmesi için tümör dokusundan alınan örnekte validasyonu yapılmış bir NGS veya PCR testi ile FGFR3 mutasyonu veya füzyonunun gösterilmesi gerekmektedir.
Geri Ödeme Durumu: Balversa, SGK (Sosyal Güvenlik Kurumu) Sağlık Uygulama Tebliği (SUT) Bedeli Ödenecek İlaçlar Listesi'nde **yer almamaktadır**. İlaç bedeli hasta tarafından karşılanmakta veya hukuki yollarla (ihtiyati tedbir/dava) SGK'dan talep edilmektedir.
Balversa fiyatlandırmasında dikkat çeken önemli bir ekonomik detay bulunmaktadır:
- Başlangıç Dozu (8 mg/gün): Günde 2 tablet 4 mg alınır. 28 günlük tedavi için 56 adet 4 mg tablet gerekir.
- Eğer 4 mg 28 tabletlik kutulardan 2 kutu alınırsa maliyet ₺799.730,72 yapmaktadır.
- Oysa 4 mg 56 tabletlik tek kutu tercih edildiğinde maliyet avantajlı olarak ₺302.713,05 olmaktadır. Bu ambalaj seçimi tedavi maliyetini önemli ölçüde düşürür.
- Yükseltilmiş Doz (9 mg/gün - Titrasyon Sonrası): 14. günde fosfat seviyesine göre 9 mg/gün dozuna geçildiğinde günde 3 tablet 3 mg alınır. 56 tabletlik 3 mg formu ₺302.713,05 fiyatıyla idame tedavisinde kullanılır.
- FGFR Testi Yaptırın: İlacı kullanabilmek için mesane kanseri dokusunda FGFR3 genetik mutasyon testinin pozitif çıkması şarttır.
- Göz Kontrolünüzü Aksamayın: Tedaviye başlamadan önce mutlaka Optik Koherens Tomografi (OCT) çekimi ile detaylı retinal göz muayenesi yaptırın.
- Fosfat Düzeyinizi Takip Edin: İlacın 14. gününde kanda fosfat seviyenize baktırın; doktorunuz ilacınızın dozunu 9 mg'a yükseltebilir.
- Eczane ve Tedarik İncelemesi Yapın: Reçete edilen dozaj ambalajına (28 tablet yerine 56 tabletlik formlar) maliyet yönetimi açısından dikkat edin.
Üroteryal karsinomlar, mutasyon yükü yüksek tümörlerdir. FGFR alterasyonları immün soğuk tümör mikroçevresi ile ilişkilidir. Bu durum FGFR3 mutant hastaların immün kontrol noktası inhibitörlerine (anti-PD-1) daha düşük yanıt vermesine yol açar. Balversa, bu biyolojik kör noktada hedefe yönelik doğrudan kinaz inhibisyonu sağlayarak tedavi boşluğunu doldurur.
Faz 3 THOR çalışması net bir genel sağkalım (OS) ve progresyonsuz sağkalım (PFS) kazancı göstermiştir. Kemoterapiye göre yanıt oranı 4 kat daha yüksektir (%35,3 vs %8,5). Oral kullanım kolaylığı sunar.
Sık göz toksisitesi (CSR) nedeniyle sık OCT takibi gerektirir. Hiperfosfatemi yönetimi sıkı diyet ve potansiyel fosfat bağlayıcı kullanımını zorunlu kılar. İlacın yüksek maliyeti erişim engeli oluşturmaktadır.
Serum fosfatını bir toksisiteden ziyade "farmakodinamik biyobelirteç" olarak okuyun. 14. günde serum fosfatı <9.0 mg/dL ise dozu 9 mg'a çıkarmak klinik etkinliği artırmaktadır.
Erdafitinib'in enfortumab vedotin (EV) veya pembrolizumab ile kombinasyon tedavilerindeki yeri ve ön hat kullanımına çekilme potansiyeli devam eden klinik araştırmaların ana konusudur.
- Loriot Y, et al. Erdafitinib or Chemotherapy in Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma (THOR Phase 3 Trial). N Engl J Med. 2023;389(25):2361-2371.
- Loriot Y, et al. Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma (BLC2001 Phase 2 Trial). N Engl J Med. 2019;381(4):338-348.
- U.S. Food and Drug Administration (FDA). BALVERSA (erdafitinib) Prescribing Information. Janssen Products, LP. Prescribing Information Revised 01/2024.
- T.C. Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) İlaç Fiyat Listesi (Temmuz 2026).
Bu yazı size yardımcı oldu mu?
Geri bildiriminiz içeriklerimizi geliştirmemize yardımcı olur.
Okuyucu Yorumları
Yorumunuzu Paylaşın
Adınız ve yorumunuz yalnız yönetici onayından sonra yayımlanır. E-posta adresiniz hiçbir zaman ziyaretçilere gösterilmez.
İlk yorumu siz yazın.