Erdafitinib (Balversa) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və xərclərinin qarşılanması
| Təsiredici maddə | Erdafitinib |
| Ticarət adı | Balversa |
| Sinif | Pan-FGFR inhibitoru (Fibroblast böyümə faktoru reseptoru kinaz inhibitoru) |
| Kateqoriya | Hədəfə yönəlmiş antineoplastik vasitə (ağızdan qəbul edilən kiçik molekul) |
| Tətbiq yolu | Ağızdan (tablet) |
| Qəbul tezliyi | Gündə 1 dəfə (başlanğıc doza 8 mg, zərdab fosfat səviyyəsinə görə 9 mg/gün-dək artırıla bilər) |
| Təsdiqləndiyi xərçəng | Həssas FGFR3 genetik mutasiyaları/füzyonları olan lokal irəliləmiş və ya metastatik urotelial karsinoma (sidik kisəsi xərçəngi) |
| FDA təsdiqi | Bəli — ilk sürətləndirilmiş təsdiq 12 aprel 2019; tam təsdiq 19 yanvar 2024 (THOR sınağı) |
| Tez-tez birlikdə istifadə edildiyi dərmanlar | Monoterapiya kimi istifadə olunur (platinə rezistent irəliləmiş hallarda) |
| İstehsalçı | Janssen Pharmaceuticals (Johnson & Johnson) |
| Türkiyə Respublikası Səhiyyə Nazirliyinin qeydiyyatı | VAR (TİTCK təsdiqli / idxal dərman kateqoriyasında) |
| Türkiyə SGK-sının xərcləri qarşılaması | YOXDUR — Xərcləri Qarşılanan Dərmanlar Siyahısında deyil |
| Balversa 4 mg (28 tablet) qiyməti | ₺399865,36 |
| Balversa 4 mg (56 tablet) qiyməti | ₺302713,05 |
| Balversa 3 mg (56 tablet) qiyməti | ₺302713,05 |
| Yarımparçalanma müddəti | Təxminən 56 saat (~2,3 gün) |
Erdafitinib (Balversa) fibroblast böyümə faktoru reseptorlarını (FGFR1-4) seçici bloklayan pan-FGFR tirozin kinaz inhibitorudur. Xərçəng hüceyrələrində FGFR gen dəyişikliklərinin yaratdığı nəzarətsiz çoxalma, sağqalma və angiogenez siqnallarını spesifik olaraq dayandırır.
Bu monoqrafiyada erdafitinibin təsir mexanizmini, FDA təsdiqinin inkişafını, faza 3 THOR sınağının klinik tapıntılarını, zərdab fosfatına əsaslanan doza titrləmə protokolunu, göz toksikliyi/hiperfosfatemiya izləməsini və Türkiyədə mövcud qeydiyyat, SGK ödəniş vəziyyəti və ətraflı qiymət təhlilini araşdırırıq.
Urotelial karsinomaların (sidik kisəsi xərçəngi) təxminən 20%-ində və yuxarı sidik yolları şişlərinin 30-37%-ində FGFR3 mutasiyası və ya füzyonu olur. FGFR reseptorlarının davamlı fəal olması şişin həddindən artıq böyüməsinə, invaziyasına və kimyaterapiyaya rezistentliyin yaranmasına gətirir.
Balversa (erdafitinib) FGFR1, FGFR2, FGFR3 və FGFR4 tirozin kinaz fermentlərinin ATP bağlanma bölgəsinə yerləşərək bu həddindən artıq fəal siqnalı bloklayır. Bu, şiş hüceyrəsində apoptozu (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü) başladır və hüceyrə çoxalmasını dayandırır.
- Çoxsaylı reseptorları bloklama gücü: Erdafitinib FGFR1, FGFR2, FGFR3 və FGFR4 kinazlarını nanomolyar səviyyədə (IC50 1,2 - 5,7 nM) inhibə edir.
- FGFR23-Klotho oxu: FGFR1 inhibisiyası FGF23 siqnalını kəsərək böyrək kanalcıqlarında fosfatın təkrar sorulmasını artırır. Bu, hiperfosfatemiyaya səbəb olur və dərmanın bioloji fəallığının dolayı göstəricisidir.
- Selektivlik: RET, CSF1R, PDGFRA, PDGFRB, FLT3, VGEFR2 kimi digər kinazlarla müqayisədə FGFR ailəsinə daha yüksək seçicilik göstərir.
| Tarix | Təsdiqin məzmunu | Əsas olan sınaq |
|---|---|---|
| 12 aprel 2019 | Həssas FGFR3/FGFR2 genetik dəyişiklikləri olan, platin tərkibli kimyaterapiya zamanı və ya sonra xəstəliyi irəliləyən lokal irəliləmiş/metastatik urotelial karsinomalı yetkin xəstələr üçün sürətləndirilmiş təsdiq. | BLC2001 (Faza 2) |
| 19 yanvar 2024 | Əvvəllər ən azı bir xətt sistemli müalicə (PD-1/PD-L1 inhibitoru daxil olmaqla) almış, FGFR3 genetik mutasiyaları olan lokal irəliləmiş və ya metastatik urotelial karsinomanın müalicəsində tam FDA təsdiqi. | THOR / BLC3001 (Faza 3) |
Randomizə olunmuş faza 3 THOR sınağında immunoterapiya və platin kimyaterapiyası almış FGFR mutasiyalı sidik kisəsi xərçəngi xəstələrində Balversa (erdafitinib) həkimin seçdiyi kimyaterapiya (vinflunin və ya docetaxel) ilə müqayisədə ölüm riskini 36% azaldıb.
Balversa qolunda median ümumi sağqalım (OS) 12,1 ay, kimyaterapiya qolunda isə 7,8 ay olub və statistik baxımdan çox əhəmiyyətli üstünlük (HR 0,64, p=0,005) sübut edilib.
| Sınaq | Xəstə qrupu | Müqayisə | Əsas nəticələr |
|---|---|---|---|
| THOR (Kohort 1) Faza 3 · n=266 |
Əvvəllər anti-PD-(L)1 və platin almış FGFR3+ metastatik sidik kisəsi xərçəngi | Balversa (8 mg/gün, titrləmə ilə) ilə Kimyaterapiya (Vinflunin/Docetaxel) | Median OS: 12,1 ay və 7,8 ay (HR 0,64, p=0,005). Median PFS: 5,6 ay və 2,7 ay (HR 0,58). Cavab göstəricisi (ORR): 35,3% və 8,5%. |
| BLC2001 Faza 2 · n=99 |
Platinə rezistent/platin istifadə oluna bilməyən, FGFR2/3 dəyişiklikli irəliləmiş sidik kisəsi xərçəngi | Balversa monoterapiyası (8 mg/gün) | Obyektiv cavab göstəricisi (ORR): 32,2% (Tam cavab 2,0%, qismən cavab 30,3%). Median cavab müddəti (DoR): 5,4 ay. Median OS: 11,3 ay. |
Balversa sidik kisəsi xərçəngində fərdiləşdirilmiş hədəfə yönəlmiş müalicənin ilk uğurlu nümunəsidir. İmmunoterapiyaya cavab verməyən və ya kimyaterapiyaya rezistentliyi yaranmış FGFR mutasiyalı xəstələrdə nəzərəçarpacaq sağqalım üstünlüyü verir.
Balversa müalicəsi dəqiq biomarker yönləndirməsi tələb edir. Müalicəyə gündə 1 dəfə 8 mg (iki ədəd 4 mg tablet) ilə başlanır. Tabletlər ac və ya tox qarına, bütöv şəkildə bir stəkan su ilə udulmalıdır.
14-21-ci gün titrləməsi: Müalicənin 14-cü günündə zərdab fosfat səviyyəsi ölçülür. Fosfat səviyyəsi < 9,0 mg/dL olarsa və dərmanla əlaqəli ciddi yan təsir görülməzsə, gündəlik doza 9 mg-a (üç ədəd 3 mg tablet) artırılır.
- Zərdab fosfatı 5,5 - 6,9 mg/dL (hədəf aralığı): Dərmanın işlədiyini göstərir, mövcud doza davam etdirilir.
- Zərdab fosfatı 7,0 - 8,9 mg/dL: Fosfatı məhdud pəhrizə başlanır, zərdab fosfatı < 5,5 mg/dL olana qədər izlənir.
- Zərdab fosfatı 9,0 - 10,0 mg/dL: Fosfatbağlayıcı vasitələr əlavə edilir, səviyyə < 5,5 mg/dL olana qədər həftəlik izlənir.
- Zərdab fosfatı > 10,0 mg/dL VƏ YA toxumada kalsinoz: Balversa müalicəsinə fasilə verilir. Zərdab fosfatı < 5,5 mg/dL səviyyəsinə endikdə bir pillə aşağı dozadan (8 mg və ya 6 mg) yenidən başlanır.
- Böyrək / qaraciyər çatışmazlığı: Yüngül və orta böyrək çatışmazlığında doza tənzimlənməsinə ehtiyac yoxdur; ağır böyrək çatışmazlığında (eGFR < 30 mL/min) klinik məlumatlar məhduddur.
Sorulma: Ağızdan qəbuldan sonra orta hesabla 2,5 saatda (Tmax aralığı 2-6 saat) pik plazma konsentrasiyasına çatır. Qida ilə qəbulu sorulmaya və AUC qiymətinə təsir etmir.
Paylanma: Sabit vəziyyətdə görünən paylanma həcmi təxminən 29 L-dir. Plazma zülallarına (əsasən alfa-1-turş qlikoproteinə) bağlanma göstəricisi 99,6%-dır.
Metabolizm: Erdafitinib əsasən CYP2C9 (39%) və CYP3A4 (20%) fermentləri vasitəsilə qaraciyərdə metabolizə olunur. Metabolizə olunmamış erdafitinib plazmada dövr edən əsas komponentdir.
Xaricolma: Tək dozanın 69%-i nəcislə (dəyişilməmiş formada və metabolitlər şəklində), 19%-i sidiklə xaric olur. Orta eliminasiya yarımparçalanma müddəti (t1/2) 56 saatdır.
- Güclü CYP2C9 və CYP3A4 inhibitorları: Erdafitinibə məruzqalmanı və toksikliyini artırır. Birlikdə istifadədən qaçılmalı və ya alternativ seçilməlidir (məsələn, flukonazol, ketokonazol).
- Güclü CYP2C9 və CYP3A4 induktorları: Balversanın plazma konsentrasiyasını azaldaraq effektivliyini aşağı salır (məsələn, rifampin, St. John's Wort/sarı kantaron). Birlikdə istifadələri tövsiyə edilmir.
- Zərdab fosfatını artıran dərmanlar: Kalium fosfat əlavələri, D vitamini analoqları və ya işlədicilərlə istifadə hiperfosfatemiya riskini artırır. Müalicənin əvvəlində bu əlavələr dayandırılmalıdır.
- OCT2 substratları: Erdafitinib böyrək OCT2 daşıyıcısını inhibə edə bilər. Metformin kimi dərmanların böyrək klirensinə təsir göstərə biləcəyi üçün qan şəkəri və dərman səviyyələri izlənməlidir.
- Çox tez-tez (≥40%): Hiperfosfatemiya (76%), stomatit/ağız yaraları (56%), yorğunluq/asteniya (54%), ishal (47%), ağız quruluğu (45%), otonişi/dırnaq pozğunluqları (43%), dadbilmə pozğunluğu/disgevziya (42%).
- Laborator anormallıqlar: Kreatininin artması, natriumun azalması, hemoqlobinin azalması, ALT/AST artımı, fosfatın azalması (rebound reaksiyaları).
- 3-4 dərəcəli yan təsirlər: Stomatit (14%), dırnaq distrofiyası (6%), palmar-plantar eritrodizesteziya/əl-ayaq sindromu (5%), hiperfosfatemiya (5%).
- Oftalmoloji toksiklik (mərkəzi seroz retinopatiya – CSR): Xəstələrin təxminən 25%-ində mərkəzi seroz retinopatiya/retinal piqment epitelinin ayrılması yarana bilər. Görmə bulanıqlığı, görmə sahəsinin itirilməsi və üzən cisimlər görülə bilər. Müalicədən əvvəl, ilk 4 ayda hər ay və sonra hər 3 aydan bir OCT (optik koherens tomoqrafiya) daxil olmaqla göz müayinəsi vacibdir. CSR yaranarsa, doza dayandırılmalı və ya azaldılmalıdır.
- Hiperfosfatemiya və toxuma kalsifikasiyası: Yumşaq toxumalarda kalsium-fosfat çökməsinə səbəb ola bilər. Zərdab fosfatı müntəzəm izlənməlidir.
- Dəri və dırnaq toksikliyi: Dırnağın yatağından ayrılması (onixoliz), paronixiya və ağır əl-ayaq sindromu yarana bilər. Qoruyucu nəmləndiricilər tövsiyə olunur.
- Embriofetal toksiklik: Hamilə qadınlara verildikdə döl itkisinə və qüsurlara səbəb ola bilər. Reproduktiv yaşlı qadınlar müalicə ərzində və son dozadan sonra 1 ay, kişi xəstələr isə 1 ay ərzində təsirli kontrasepsiyadan istifadə etməlidirlər.
Zamanla yaranan müalicə rezistentliyi FGFR3 kinaz domenində ikincili qapıçı (gatekeeper) mutasiyalarının (məsələn, FGFR3 V555M/L və ya N540S) üzə çıxması ilə əlaqəlidir. Alternativ reseptor tirozin kinaz yollarının (HER2, MET və ya PI3K/AKT/mTOR oxu) kompensator aktivləşməsi və yan siqnalların işə düşməsi də erdafitinib rezistentliyinin əsas amillərindəndir.
Qeydiyyat və idxal vəziyyəti: Balversa (erdafitinib) Türkiyə Respublikası Səhiyyə Nazirliyinin Türkiyə Dərman və Tibbi Cihaz Qurumunun (TİTCK) təsdiqlədiyi/reseptlə verilə bilən dərmanlar və Xaricdən Gətirilən Dərmanlar Siyahısı çərçivəsində Türkiyəyə gətirilə bilir. Səlahiyyətli tibbi onkologiya mütəxəssisləri tərəfindən reseptlə yazılır.
Biomarker tələbi: Türkiyədə xəstənin Balversa istifadə etməsi üçün şiş toxumasından alınmış nümunədə validasiya edilmiş NGS və ya PCR testi ilə FGFR3 mutasiyası və ya füzyonu göstərilməlidir.
Xərclərinin qarşılanması: Balversa SGK-nın (Sosial Təminat Qurumu) Səhiyyə Tətbiqi Bəyanatının (SUT) Xərcləri Qarşılanan Dərmanlar Siyahısında **yer almır**. Dərman xərci xəstə tərəfindən ödənilir və ya hüquqi yollarla (müvəqqəti təminat tədbiri/məhkəmə işi) SGK-dan tələb olunur.
Balversanın qiymətində diqqət çəkən mühüm iqtisadi məqam var:
- Başlanğıc doza (8 mg/gün): Gündə 2 ədəd 4 mg tablet qəbul edilir. 28 günlük müalicə üçün 56 ədəd 4 mg tablet lazımdır.
- Əgər 4 mg-lıq 28 tabletlik qutulardan 2 qutu alınarsa, xərc ₺799730,72 olur.
- Halbuki 4 mg-lıq 56 tabletlik tək qutu seçildikdə xərc daha əlverişli, ₺302713,05 olur. Bu qablaşdırma seçimi müalicə xərcini əhəmiyyətli dərəcədə azaldır.
- Artırılmış doza (9 mg/gün – titrləmədən sonra): 14-cü gün fosfat səviyyəsinə görə 9 mg/gün dozasına keçildikdə gündə 3 ədəd 3 mg tablet qəbul edilir. 56 tabletlik 3 mg forması ₺302713,05 qiyməti ilə davametdirici müalicədə istifadə olunur.
- FGFR testi etdirin: Dərmanı istifadə etmək üçün sidik kisəsi xərçəngi toxumasında FGFR3 genetik mutasiya testinin pozitiv olması şərtdir.
- Göz müayinəsini gecikdirməyin: Müalicəyə başlamazdan əvvəl mütləq optik koherens tomoqrafiya (OCT) ilə ətraflı retinal göz müayinəsi etdirin.
- Fosfat səviyyənizi izləyin: Dərmanın 14-cü günündə qan fosfatını yoxlatdırın; həkiminiz dərman dozasını 9 mg-a artıra bilər.
- Aptek və təchizat imkanlarını araşdırın: Xərcləri idarə etmək baxımından reseptdəki dozanın qablaşdırmasına (28 tablet əvəzinə 56 tabletlik formalar) diqqət yetirin.
Urotelial karsinomalar yüksək mutasiya yükü olan şişlərdir. FGFR dəyişiklikləri immun baxımdan soyuq şiş mikromühiti ilə əlaqəlidir. Bu da FGFR3 mutant xəstələrin immun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarına (anti-PD-1) daha zəif cavab verməsinə gətirir. Balversa bu bioloji boşluqda birbaşa hədəfə yönəlmiş kinaz inhibisiyası təmin edərək müalicə boşluğunu doldurur.
Faza 3 THOR tədqiqatı ümumi sağqalımda (OS) və proqressiyasız sağqalımda (PFS) aydın üstünlük göstərmişdir. Cavab göstəricisi kimyaterapiya ilə müqayisədə 4 dəfə yüksəkdir (35,3% və 8,5%). Ağızdan qəbul rahatlığı yaradır.
Tez-tez rast gəlinən göz toksikliyi (CSR) səbəbindən müntəzəm OCT nəzarəti tələb olunur. Hiperfosfatemiyanın idarə edilməsi ciddi pəhriz və lazım gəldikdə fosfat bağlayıcıların istifadəsini zəruri edir. Dərmanın yüksək qiyməti ona çıxışı çətinləşdirir.
Zərdab fosfatını toksiklikdən daha çox “farmakodinamik biomarker” kimi qiymətləndirin. 14. gündə zərdab fosfatı <9,0 mg/dL olarsa, dozanın 9 mg-a artırılması klinik effektivliyi yüksəldir.
Erdafitinibin enfortumab vedotin (EV) və ya pembrolizumab ilə kombinə edilmiş müalicələrdəki yeri və ön xətt müalicəsinə keçirilmə potensialı davam edən klinik tədqiqatların əsas mövzusudur.
- Loriot Y, et al. Erdafitinib or Chemotherapy in Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma (THOR Phase 3 Trial). N Engl J Med. 2023;389(25):2361-2371.
- Loriot Y, et al. Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma (BLC2001 Phase 2 Trial). N Engl J Med. 2019;381(4):338-348.
- U.S. Food and Drug Administration (FDA). BALVERSA (erdafitinib) Prescribing Information. Janssen Products, LP. Prescribing Information Revised 01/2024.
- Türkiyə Respublikası Səhiyyə Nazirliyi, Türkiyə Dərman və Tibbi Cihaz Qurumu (TİTCK), Dərman Qiymətləri Siyahısı (iyul 2026).
Bu məqalə sizə faydalı oldu?
Rəyiniz məzmunumuzu yaxşılaşdırmağa kömək edir.
Oxucu şərhləri
Şərhinizi paylaşın
Adınız və şərhiniz yalnız administrator təsdiqindən sonra dərc olunur. E-poçt ünvanınız ziyarətçilərə heç vaxt göstərilmir.
İlk şərhi siz yazın.