عدد خاص من مجلة "جينز جورنال"، الذي عملتُ فيه كمحرر: مرونة الخلايا السرطانية ومقاومة العلاج

كيف تفلت الخلايا السرطانية من العلاج؟

أطلقت المجلة العلمية الدولية المحكّمة Genes (MDPI)‏ عددًا خاصًا يدرس كيف تبقى الخلايا السرطانية على قيد الحياة تحت ضغط العلاج عبر تغيير هويتها، وكيف تكتسب مقاومة للأدوية: "Genomic and Epigenomic Drivers of Cancer Cell Plasticity and Therapy Resistance" (المحدِّدات الجينومية والإبيجينومية لمرونة الخلايا السرطانية ومقاومة العلاج). وأتولّى تحرير هذا العدد الخاص بصفة محرر ضيف مع مهندس الجينات الدكتور محرّم أوكان تشاكر. ويظل باب إرسال الأبحاث مفتوحًا حتى 5 أغسطس 2027. أشرح في هذا المقال موضوع العدد الخاص، ولماذا يهمّني، وكيف يمكن للباحثين المساهمة فيه. ويمكنكم الاطلاع على البيولوجيا الأساسية للسرطان في مقالنا عن بيولوجيا السرطان.

لماذا يهمّ هذا الموضوع؟

غيّرت الأدوية الموجّهة والعلاجات المناعية وجه العلاج في كثير من السرطانات. لكن، كما أرى يوميًا في العيادة، ما زال الحدّ الأكبر لهذه العلاجات هو نفسه: فجزء كبير من الأورام التي تستجيب جيدًا في البداية يعود إلى النمو بعد مدة رغم الدواء. وظلّ الاعتقاد السائد لسنوات طويلة أن هذه المقاومة تنشأ أساسًا من طفرات جديدة، أي من تغيّرات دائمة في الحمض النووي DNA (كيف تكتسب الخلايا السرطانية مقاومة للعلاج؟).

وسّعت أبحاث السنوات الأخيرة هذه الصورة. فبعض الخلايا السرطانية يستطيع الإفلات من الدواء دون أن يتغيّر تسلسل حمضه النووي، وذلك بتغيير إعداداته فوق الجينية التي تحدّد أيّ الجينات تبقى نشطة وأيّها تُطفأ. وبعضها يدخل مؤقتًا في حالة تشبه «السُّبات» ثم يعود إلى التكاثر بعد انتهاء العلاج؛ وبعضها الآخر يتّخذ هوية خلوية مختلفة تمامًا. فمن المعروف مثلًا أن جزءًا من الورم في سرطان الرئة الحامل لطفرة EGFR‏ قد يتحوّل في أثناء العلاج إلى سرطان رئة صغير الخلايا؛ كما أن المقاومة التي تنشأ ضد مثبّطات RAS‏ في سرطان البنكرياس تنطوي على آليات تكيّف مشابهة (سرطان الرئة الحامل لطفرة EGFR‏، مقاومة مثبّطات RAS‏).

تُسمّى هذه القدرة على التكيّف مرونة الخلايا. وفهم هذه المرونة أحد المفاتيح للتنبّؤ بالمقاومة قبل ظهورها، ولتطوير توليفات علاجية تمنعها. وقد بنينا هذا العدد الخاص، أنا والدكتور تشاكر، حول هذا السؤال تحديدًا.

ما هي مرونة الخلايا السرطانية؟

مرونة الخلايا السرطانية هي قدرة الخلايا الورمية على تغيير برامج التعبير الجيني وهوياتها الخلوية تحت ضغط العلاج أو البيئة المحيطة. ويحدث هذا التغيّر في الغالب دون طفرة دائمة في تسلسل الحمض النووي DNA‏، عبر الإعدادات فوق الجينية. وقد ينتج عنه تحمّلٌ مؤقت للدواء، أو تحوّلٌ إلى نوع خلوي مختلف، أو مقاومةٌ دائمة للعلاج.

يرتبط جزء من هذه العمليات بتغيّرات في بنية الكروماتين التي تحدّد طريقة تغليف الحمض النووي DNA‏، ويرتبط جزء آخر بشبكات تنظيمية تكوّنها جزيئات RNA‏ غير المشفّرة للبروتين. كما تؤثّر الخلايا المناعية والأوعية الدموية والنسيج الضام المحيطة بالورم في الحالة التي تنتقل إليها الخلايا. لذلك لا يكفي لفهم مقاومة العلاج النظرُ في قائمة الطفرات وحدها؛ بل ينبغي أيضًا معرفة البرنامج الذي تعمل به الخلية، وكيف يتغيّر مع الزمن، وكيف تتواصل مع محيطها (تقنية التسلسل من الجيل الجديد، اكتشاف آليات المقاومة بتقنية CRISPR‏).

ماذا يشمل العدد الخاص؟

يتناول العدد الخاص الآليات الجينومية والإبيجينومية التي تتحكّم في مرونة الخلايا السرطانية، وأثرها في الاستجابة للعلاج وفي النكس، في الأورام الصلبة وسرطانات الدم على حدّ سواء. وأبرز الموضوعات المشمولة ما يلي:

• إعادة تشكيل الكروماتين: أثر التغيّرات في طريقة تغليف الحمض النووي DNA‏ في هوية الخلية.
• شبكات النسخ وRNA‏ غير المشفّر: الأنظمة التنظيمية التي تحدّد أيّ الجينات تُشغَّل ومتى تُطفأ (تسلسل RNA‏ والترنسكريبتوم).
• التطوّر النسيلي: أيّ مجموعات الخلايا تُنتقى وتتكاثر تحت ضغط العلاج.
• تفاعل الورم مع البيئة المكروية: إسهام الخلايا المناعية والنسيج الضام والأوعية الدموية في مرونة الخلايا.
• السرطانات المرتبطة بالفيروسات: المرونة والمقاومة مثلًا في السرطانات المرتبطة بفيروس HPV (فيروس HPV‏ وسرطانات الرأس والعنق).
• التواصل بين الميتوكوندريا والنواة: دور مركز الطاقة في الخلية في المقاومة وتغيّر الهوية.

ما الأساليب البارزة؟

يدعو العدد الخاص بوجه خاص إلى الدراسات المُنجزة بأساليب تتيح رؤية المرونة مع الزمن وبحسب الموقع في النسيج: تحليلات الخلية المفردة التي تدرس كل خلية على حدة، والأساليب المكانية التي تقيس التعبير الجيني مع الحفاظ على موقع الخلايا في النسيج، وتقنيات تتبّع السلالة التي ترسم شجرة نسب الخلايا، وفحوص CRISPR‏ التي تختبر أيّ الجينات ضروري فعلًا، والعضيّات التي تُستنبت في المختبر من ورم المريض. والهدف المشترك لهذه الأساليب متابعة الورم لا كصورة فوتوغرافية واحدة، بل كفيلم يتغيّر مع العلاج (مثال على أطلس الخلية المفردة، أطلس ترنسكريبتوم من تركيا، ما هي تقنية CRISPR‏؟).

ثمة نقطة نوليها، بصفتنا محرّرَين، أهمية خاصة: ستكون الأولوية للدراسات التي تستطيع التمييز بين علاقة السبب والنتيجة ومجرّد الاقتران، أو التي تكشف نقاط ضعف قابلة للاستهداف علاجيًا، أو التي تتحقّق من مؤشرات حيوية تدلّ على حالات خلوية متكيّفة. وهدفنا مدّ جسر بين الآليات الوراثية الأساسية وعلم الأورام السريري، والإسهام في استراتيجيات تهدف إلى التنبّؤ بالمقاومة وتجاوزها قبل ظهورها (المعنى الوظيفي للطفرات، المقاومة في تقارير الاختبارات الجينية).

كيف يمكن للباحثين المساهمة؟

يمكن إرسال أبحاث أصلية ومراجعات واتصالات قصيرة إلى العدد الخاص. وتُرفع الأبحاث بالتسجيل في النظام الإلكتروني لدار MDPI‏ واختيار العدد الخاص. ويمكن مسبقًا إرسال عنوان البحث المخطّط له وملخّص من نحو 250‏ كلمة إلى هيئة تحرير المجلة لتقييم مبدئي لملاءمته. وتخضع جميع الأبحاث التي تجتاز الفحص الأولي لتحكيم أحادي التعمية؛ وتُنشر الأبحاث المقبولة دون انتظار وتُدرج معًا في صفحة العدد الخاص.

مجلة Genes‏ مجلة شهرية دولية محكّمة ومفتوحة الوصول تصدرها دار MDPI. وبفضل الوصول المفتوح يمكن قراءة الأبحاث المنشورة مجانًا من أي مكان في العالم؛ وفي المقابل تُستوفى من المؤلفين رسوم معالجة المقال (2600‏ فرنك سويسري). وتتوفّر قواعد الكتابة والتفاصيل في صفحة إرشادات المؤلفين الخاصة بالمجلة.

ماذا يعني ذلك للمرضى؟

لا يعني العدد الخاص في مجلة علمية علاجًا جديدًا بشكل مباشر. لكن مقاومة العلاج من أصعب المشكلات التي يواجهها مرضى السرطان والأطباء. وفهم كيفية نشوء المقاومة فهمًا أفضل قد يساعد على التنبّؤ مسبقًا بمن ستنشأ لديه المقاومة مبكرًا، وعلى تقرير الترتيب أو التوليفات التي تُعطى بها الأدوية، وعلى تحديد الأهداف الجديدة التي يمكن تجربتها عند نشوء المقاومة. واليوم، يُعدّ البحث عن تغيّرات جينية جديدة بخزعة جديدة أو بتحليل دم عند نشوء المقاومة في بعض السرطانات مثالًا على انعكاس هذا النوع من الأبحاث على الممارسة السريرية (الاختبارات الجينومية المتقدّمة، تقنيات التسلسل، سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء).

سيكون جزء كبير من الدراسات التي يضمّها العدد الخاص أبحاثًا أساسية تُجرى على نماذج مخبرية وحيوانية أو على عيّنات من المرضى. ولكي تتحوّل هذه النتائج إلى علاج، يجب اختبارها في دراسات سريرية. وفي هذه المسيرة تؤدّي مشاركة المرضى في الدراسات السريرية وتبرّعهم بعيّنات نسيجية للأبحاث العلمية دورًا مهمًا أيضًا (ما هي الدراسة السريرية؟، أبحاث المقاومة من المختبر إلى العيادة).

الأسئلة الشائعة

ما هو العدد الخاص في المجلات العلمية؟

العدد الخاص مجموعة من الأبحاث التي تركّز على موضوع محدّد، تجمعها المجلة بإدارة محرّرين ضيوف. وتخضع الأبحاث لعملية التحكيم المعتادة في المجلة، وتُنشر كلما قُبلت وتُدرج معًا في صفحة العدد الخاص.

ما موضوع هذا العدد الخاص؟

كيف تكتسب الخلايا السرطانية مقاومة للأدوية بتغيير برامج التعبير الجيني وهوياتها تحت ضغط العلاج؛ ودور التغيّرات الجينية، وإعادة البرمجة فوق الجينية، وجزيئات RNA‏ غير المشفّرة، والبيئة المكروية للورم في هذه العملية.

من يمكنه إرسال الأبحاث، وما آخر موعد؟

يمكن لجميع الباحثين الذين لديهم بحث أصلي أو مراجعة أو اتصال قصير في هذا الموضوع إرسال أبحاثهم عبر نظام MDPI. وآخر موعد هو 5 أغسطس 2027. ورسوم معالجة المقال 2600‏ فرنك سويسري.

ماذا يعني هذا العدد الخاص للمرضى؟

لا يقدّم علاجًا جديدًا بشكل مباشر؛ لكنه يسهم في تراكم المعرفة حول كيفية نشوء مقاومة العلاج. وقد تساعد هذه المعرفة مستقبلًا في تطوير استراتيجيات علاجية تهدف إلى التنبّؤ بالمقاومة مسبقًا وتجاوزها.

مسرد المصطلحات

مرونة الخلايا

قدرة الخلية السرطانية على تغيير برنامج تعبيرها الجيني وهويتها.

مقاومة العلاج

استمرار نمو السرطان أو عودته إلى النمو رغم دواء كان فعّالًا في البداية.

الخلية «المثابرة» المتحمّلة للدواء

خلية تبقى على قيد الحياة مؤقتًا تحت ضغط الدواء، وقد تعود حسّاسة له بعد إيقافه.

التحوّل في السلالة

تحوّل الخلايا الورمية في أثناء العلاج إلى نوع خلوي مختلف؛ كتحوّل السرطانة الغدية في الرئة إلى سرطان صغير الخلايا.

فوق الجينات (الإبيجينيتكس)

آليات تنظّم تشغيل الجينات وإطفاءها دون تغيير تسلسل الحمض النووي DNA.

الكروماتين

الحمض النووي DNA‏ مغلّفًا مع البروتينات؛ وطريقة التغليف تحدّد مدى قابلية الجينات للقراءة.

RNA‏ غير المشفّر

جزيئات RNA‏ لا تُنتج بروتينًا، لكنها تنظّم التعبير الجيني.

تحليل الخلية المفردة

قياس التعبير الجيني لكل خلية في الورم على حدة.

علم النسخ المكاني

قياس التعبير الجيني مع الحفاظ على موقع الخلايا في النسيج.

العضيّ (الأورغانويد)

نموذج نسيجي صغير ثلاثي الأبعاد يُستنبت في المختبر من نسيج ورم المريض.