Von mir herausgegebene Sonderausgabe im Genes Magazine: Plastizität und Behandlungsresistenz von Krebszellen

Wie entkommen Krebszellen der Therapie?

Die internationale, begutachtete Fachzeitschrift Genes (MDPI) hat eine Sonderausgabe gestartet, die untersucht, wie Krebszellen unter Therapiedruck ihre Identität wechseln, dadurch überleben und Resistenzen gegen Medikamente entwickeln: „Genomic and Epigenomic Drivers of Cancer Cell Plasticity and Therapy Resistance“ (Genomische und epigenomische Treiber der Plastizität von Krebszellen und der Therapieresistenz). Gemeinsam mit dem Gentechniker Dr. Muharrem Okan Çakır betreue ich als Gastherausgeber diese Sonderausgabe. Manuskripte können bis zum 5. August 2027 eingereicht werden. In diesem Beitrag erläutere ich das Thema der Sonderausgabe, warum es mir wichtig ist und wie Forschende dazu beitragen können. Die grundlegende Biologie von Krebs finden Sie in unserem Beitrag zur Krebsbiologie.

Warum ist dieses Thema wichtig?

Zielgerichtete Medikamente und Immuntherapien haben die Behandlung vieler Krebsarten grundlegend verändert. Doch wie ich es in der Klinik täglich erlebe, ist die größte Grenze dieser Therapien noch immer dieselbe: Ein erheblicher Teil der Tumoren, die anfangs gut ansprechen, beginnt nach einiger Zeit trotz des Medikaments wieder zu wachsen. Lange Zeit ging man davon aus, dass diese Resistenz vor allem durch neue Mutationen entsteht, also durch dauerhafte Veränderungen der DNA (Wie entwickeln Krebszellen eine Therapieresistenz?).

Die Forschung der letzten Jahre hat dieses Bild erweitert. Ein Teil der Krebszellen kann dem Medikament entkommen, ohne dass sich die DNA-Sequenz ändert, indem er seine epigenetischen Einstellungen verändert, die bestimmen, welche Gene an- oder abgeschaltet bleiben. Manche gehen vorübergehend in einen „schlafähnlichen“ Zustand über und vermehren sich nach Therapieende erneut; andere nehmen eine völlig andere Zellidentität an. So ist etwa bekannt, dass sich beim EGFR-mutierten Lungenkrebs unter Therapie ein Teil des Tumors in ein kleinzelliges Lungenkarzinom umwandeln kann; auch die Resistenz gegen RAS-Inhibitoren beim Bauchspeicheldrüsenkrebs beruht auf ähnlichen Anpassungsmechanismen (EGFR-mutierter Lungenkrebs, Resistenz gegen RAS-Inhibitoren).

Diese Anpassungsfähigkeit nennt man Zellplastizität. Plastizität zu verstehen ist einer der Schlüssel, um Resistenz vorherzusagen, bevor sie auftritt, und Therapiekombinationen zu entwickeln, die sie verhindern. Gemeinsam mit Dr. Çakır habe ich diese Sonderausgabe genau um diese Frage herum konzipiert.

Was ist Krebszellplastizität?

Krebszellplastizität ist die Fähigkeit von Tumorzellen, unter dem Druck einer Therapie oder ihrer Umgebung ihre Genexpressionsprogramme und ihre Zellidentität zu verändern. Dieser Wandel geschieht häufig ohne dauerhafte Mutation in der DNA-Sequenz, über epigenetische Einstellungen. Die Folge kann eine vorübergehende Arzneimitteltoleranz, die Umwandlung in einen anderen Zelltyp oder eine dauerhafte Therapieresistenz sein.

Ein Teil dieser Prozesse hängt mit Veränderungen der Chromatinstruktur zusammen, die bestimmt, wie die DNA verpackt ist, ein anderer Teil mit regulatorischen Netzwerken aus nicht proteinkodierenden RNAs. Auch die Immunzellen, Blutgefäße und das Bindegewebe rund um den Tumor beeinflussen, in welchen Zustand die Zellen übergehen. Um Therapieresistenz zu verstehen, reicht es daher nicht, nur auf die Liste der Mutationen zu schauen; man muss auch sehen, nach welchem Programm die Zelle arbeitet, wie sie sich im Lauf der Zeit verändert und wie sie mit ihrer Umgebung kommuniziert (Next-Generation Sequencing, Entdeckung von Resistenzmechanismen mit CRISPR).

Was umfasst die Sonderausgabe?

Die Sonderausgabe behandelt die genomischen und epigenomischen Mechanismen, die die Plastizität von Krebszellen steuern, sowie deren Einfluss auf Therapieansprechen und Rückfall, sowohl bei soliden Tumoren als auch bei hämatologischen Krebserkrankungen. Zu den wichtigsten Themen gehören:

• Chromatin-Remodelling: Wie Veränderungen in der Verpackung der DNA die Zellidentität beeinflussen.
• Transkription und Netzwerke nicht kodierender RNAs: Regulatorische Systeme, die bestimmen, welche Gene wann an- und abgeschaltet werden (RNA-Sequenzierung und Transkriptom).
• Klonale Evolution: Welche Zellgruppen unter Therapiedruck selektiert werden und sich vermehren.
• Wechselwirkung zwischen Tumor und Mikroumgebung: Der Beitrag von Immunzellen, Bindegewebe und Blutgefäßen zur Zellplastizität.
• Virusassoziierte Krebserkrankungen: Zum Beispiel Plastizität und Resistenz bei HPV-assoziierten Krebserkrankungen (HPV und Kopf-Hals-Krebs).
• Kommunikation zwischen Mitochondrien und Zellkern: Die Rolle des Energiezentrums der Zelle bei Resistenz und Identitätswechsel.

Welche Methoden stehen im Vordergrund?

Die Sonderausgabe lädt ausdrücklich Arbeiten ein, die mit Methoden durchgeführt wurden, welche Plastizität im zeitlichen Verlauf und je nach Lage im Gewebe sichtbar machen: Einzelzellanalysen, die jede Zelle einzeln untersuchen; räumliche Verfahren, die die Genexpression unter Erhalt der Position der Zellen im Gewebe messen; Lineage-Tracing-Techniken, die den Stammbaum der Zellen rekonstruieren; CRISPR-Screens, die prüfen, welches Gen tatsächlich notwendig ist; sowie Organoide, die im Labor aus dem Tumor des Patienten gezüchtet werden. Gemeinsames Ziel dieser Methoden ist es, den Tumor nicht als einzelnes Momentfoto zu betrachten, sondern als Film, der sich mit der Therapie verändert (Beispiel eines Einzelzellatlas, ein Transkriptomatlas aus der Türkei, Was ist CRISPR?).

Als Herausgeber legen wir auf einen Punkt besonderen Wert: Vorrang erhalten Arbeiten, die Ursache-Wirkungs-Beziehungen von bloßen Zusammenhängen unterscheiden, therapeutisch angreifbare Schwachstellen aufzeigen oder Marker validieren, die auf anpassungsfähige Zellzustände hinweisen. Unser Ziel ist es, eine Brücke zwischen grundlegenden genetischen Mechanismen und klinischer Onkologie zu schlagen und zu Strategien beizutragen, die Resistenz vorhersagen und überwinden, bevor sie auftritt (die funktionelle Bedeutung von Mutationen, Resistenz in genetischen Testberichten).

Wie können Forschende beitragen?

Für die Sonderausgabe können Originalarbeiten, Übersichtsarbeiten und Kurzmitteilungen eingereicht werden. Die Manuskripte werden nach Registrierung im Online-System von MDPI unter Auswahl der Sonderausgabe hochgeladen. Für einen geplanten Artikel können Titel und eine Zusammenfassung von etwa 250 Wörtern vorab an die Redaktion der Zeitschrift geschickt werden, um die Eignung vorläufig zu prüfen. Alle Manuskripte, die die Vorprüfung bestehen, durchlaufen ein einfach verblindetes Peer-Review; angenommene Artikel werden ohne Wartezeit veröffentlicht und auf der Seite der Sonderausgabe gemeinsam aufgeführt.

Genes ist eine internationale, begutachtete, frei zugängliche Monatszeitschrift, die von MDPI herausgegeben wird. Dank Open Access können die veröffentlichten Artikel überall auf der Welt kostenlos gelesen werden; im Gegenzug wird von den Autoren eine Artikelbearbeitungsgebühr (2600 Schweizer Franken) erhoben. Formatvorgaben und Einzelheiten finden sich auf der Informationsseite der Zeitschrift für Autoren.

Was bedeutet das für Patienten?

Die Sonderausgabe einer Fachzeitschrift bedeutet nicht unmittelbar eine neue Behandlung. Therapieresistenz ist jedoch eines der schwierigsten Probleme, mit denen Krebspatienten und ihre Ärzte konfrontiert sind. Ein besseres Verständnis davon, wie Resistenz entsteht, kann helfen, vorherzusagen, bei welchen Patienten sie früh auftritt, über Reihenfolge und Kombination von Medikamenten zu entscheiden und festzulegen, welche neuen Zielstrukturen bei Resistenz erprobt werden können. Dass heute bei einigen Krebsarten nach Resistenzentwicklung mit einer erneuten Biopsie oder einem Bluttest nach neuen genetischen Veränderungen gesucht wird, ist ein Beispiel dafür, wie solche Forschung in die klinische Praxis eingegangen ist (erweiterte genomische Tests, Sequenziertechnologien, kastrationsresistenter Prostatakrebs).

Ein Großteil der Arbeiten in der Sonderausgabe wird Grundlagenforschung sein, die an Labor- und Tiermodellen oder an Patientenproben durchgeführt wird. Damit aus diesen Erkenntnissen Behandlungen werden, müssen sie in klinischen Studien überprüft werden. Dabei spielen auch die Teilnahme von Patienten an klinischen Studien und die Spende von Gewebeproben für die Forschung eine wichtige Rolle (Was ist eine klinische Studie?, Resistenzforschung vom Labor in die Klinik).

Häufig gestellte Fragen

Was ist eine Sonderausgabe in einer Fachzeitschrift?

Eine Sonderausgabe ist eine Sammlung von Artikeln zu einem bestimmten Thema, die eine Zeitschrift unter der Leitung von Gastherausgebern zusammenstellt. Die Artikel durchlaufen das reguläre Begutachtungsverfahren der Zeitschrift und werden nach ihrer Annahme laufend veröffentlicht und auf der Seite der Sonderausgabe gemeinsam aufgeführt.

Welches Thema hat diese Sonderausgabe?

Wie Krebszellen unter Therapiedruck ihre Genexpressionsprogramme und ihre Identität verändern und so Resistenzen gegen Medikamente entwickeln; dabei die Rolle genetischer Veränderungen, epigenetischer Reprogrammierung, nicht kodierender RNAs und der Tumormikroumgebung.

Wer kann Manuskripte einreichen, und wann ist Einsendeschluss?

Alle Forschenden mit einer thematisch passenden Originalarbeit, Übersichtsarbeit oder Kurzmitteilung können über das MDPI-System einreichen. Einsendeschluss ist der 5. August 2027. Die Artikelbearbeitungsgebühr beträgt 2600 Schweizer Franken.

Was bedeutet diese Sonderausgabe für Patienten?

Sie bietet keine unmittelbar neue Behandlung, trägt aber zum Wissen darüber bei, wie Therapieresistenz entsteht. Dieses Wissen kann künftig helfen, Therapiestrategien zu entwickeln, die Resistenz vorhersagen und überwinden.

Glossar

Zellplastizität

Die Fähigkeit einer Krebszelle, ihr Genexpressionsprogramm und ihre Identität zu verändern.

Therapieresistenz

Weiterwachsen oder erneutes Wachstum eines Tumors trotz eines anfangs wirksamen Medikaments.

Arzneimitteltolerante „Persister“-Zelle

Eine Zelle, die unter Medikamentendruck vorübergehend überlebt und nach Absetzen des Medikaments wieder empfindlich werden kann.

Linienwechsel (Lineage Switching)

Umwandlung von Tumorzellen unter Therapie in einen anderen Zelltyp, etwa eines Lungenadenokarzinoms in ein kleinzelliges Karzinom.

Epigenetik

Mechanismen, die das An- und Abschalten von Genen regulieren, ohne die DNA-Sequenz zu verändern.

Chromatin

Die gemeinsam mit Proteinen verpackte Form der DNA; die Art der Verpackung bestimmt, wie gut Gene abgelesen werden können.

Nicht kodierende RNA

RNA-Moleküle, die kein Protein bilden, aber die Genexpression regulieren.

Einzelzellanalyse

Messung der Genexpression jeder einzelnen Zelle eines Tumors.

Räumliche Transkriptomik

Messung der Genexpression unter Erhalt der Position der Zellen im Gewebe.

Organoid

Kleines dreidimensionales Gewebemodell, das im Labor aus dem Tumorgewebe eines Patienten gezüchtet wird.