Kopf-Hals-Krebs und der Zusammenhang mit HPV

Das humane Papillomavirus (HPV) verursacht übermäßige Zellvermehrung, indem es Faktoren unterdrückt, die eine unkontrollierte Zellteilung verhindern. Von seinen bekannten 179 Untertypen gelten die Stämme 16, 18, 31, 33 als Hochrisikotypen für Krebs beim Menschen. Unterschiedliche Untertypen können jedoch unterschiedliche klinische Auswirkungen von Warzen bis Krebs haben. HPV wird mit Genitalwarzen sowie Kopf-Hals-, Vaginal-Vulva-, Penis-, Anal-, Gebärmutterhals- und Rektum- krebs in Verbindung gebracht.

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Der Anteil HPV-bedingter Kopf-Hals-Krebserkrankungen steigt. Während früher Rauchen und Alkoholkonsum die meisten Kopf-Hals-Krebsfälle verursachten (in unserem Land ist das weiterhin so), liegt der Anteil der HPV-Positivität bei Kopf-Hals-Krebs in westlichen Gesellschaften heute über der Hälfte. Neuere Studien zeigten, dass %25 der Kopf-Hals-Krebserkrankungen und %60 der Oropharynxkarzinome (Mundhöhle und Rachen) durch HPV verursacht werden.

In Mundhöhle, Tonsillen, Nasopharynx (Nasenrachen), Pharynx (Rachen) und Larynx (Kehlkopf) entstehende Krebsarten bilden die Kopf-Hals-Krebserkrankungen.

Das Plattenepithelkarzinom, ist bei Krebs im Kopf-Hals-Bereich der häufigste Typ und zugleich weltweit die 6. häufigste Krebsart. Die größten Risikofaktoren für Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs sind Alkohol und Rauchen. Den Zusammenhang von HPV mit Zervixkarzinom (Gebärmutterhalskrebs) zeigte Dr. Harald zur Hausen und gewann 1970 für diese Entdeckung den Nobelpreis. In anschließenden Studien wurde 1983 ein Zusammenhang zwischen HPV und Oropharynxkarzinom, einer Kopf-Hals-Krebsart, gefunden.

Bei %80 der Menschen mit HPV-bedingtem Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs (YHBBK) wurde HPV 16 als Untertyp festgestellt. Eine Studie mit 515 YHBBK-Fällen fand bei der Untergruppenbetrachtung %14 HPV-positive Fälle, davon %84 HPV16, %16 HPV12 und im verbleibenden Anteil andere Untertypen.

Eine Studie zum Oropharynxkarzinom untersuchte 529 Fälle: %61 waren mit HPV16 und %11 mit anderen Untertypen verbunden.

Bei HPV-bedingten Tumoren sind 3 Proteine (E5, E6 und E7) für die unkontrollierte Zellvermehrung verantwortlich. E6 und E7 wirken durch Unterdrückung der den kontrollierten Tod geschädigter Zellen bewirkenden p53- und Retinoblastom-Gene (Rb).

Wie verläuft HPV-bedingter Kopf-Hals-Krebs?

HPV-bedingte und nicht HPV-bedingte Kopf-Hals-Krebserkrankungen zeigen unterschiedliche klinische Merkmale.

HPV-bedingte Erkrankungen treten früher im Leben auf und sind weniger mit starkem Alkohol- und Tabakkonsum verbunden. Die Tumoren sind kleiner, zeigen weniger zelluläre Veränderungen und häufiger Lymphknoten- Metastasen .

Nach den Ergebnissen einer retrospektiven Untersuchung für 1973-2003 nahm rauchbedingter Kopf-Hals-Krebs gegenüber früheren Jahren um %1,85 ab, HPV-bedingter Kopf-Hals-Krebs dagegen um %0.8 zu. Bei HPV-bedingten Erkrankungen stieg insbesondere das Oropharynxkarzinom, bei rauchbedingtem Krebs hingegen Mundhöhlen-, Kehlkopf- und Hypopharynxkrebs (unterer Rachen).

Trotz des schnelleren klinischen Verlaufs HPV-bedingter Tumoren lassen sich Lymphknotenmetastasen durch Behandlung schneller kontrollieren und zurückbilden. Beim Oropharynxkarzinom zeigen HPV-bedingte Tumoren ein um %58 höheres Überleben als andere. Gleichzeitig überleben Nichtraucher mit HPV-bedingtem Krebs länger als Raucher.

Beim Vergleich HPV-bedingter und nicht HPV-bedingter Oropharynxkarzinome fanden sich gleich hohe Fernmetastasenraten. Obwohl HPV-bedingte Tumoren schneller wachsen und klinisch ungünstiger erscheinen, zeigen sie ein besseres Therapieansprechen .

Welche molekularen Veränderungen gibt es bei HPV-bedingtem Kopf-Hals-Krebs?

Bei HPV-bedingten und nicht HPV-bedingten Kopf-Hals-Krebserkrankungen werden die Gene p53 und Rb durch unterschiedliche Mechanismen beeinflusst. In der HPV-bedingten Gruppe werden diese tumorhemmenden Gene, durch die viralen E6- und E7- Proteine unterdrückt. In der nicht HPV-bedingten Gruppe entstehen durch genetische Veranlagung oder andere karzinogene Einflüsse (insbesondere Rauchen und Alkohol) in diesen Genen Mutationen , die ihre Funktion beeinträchtigen. In beiden Gruppen werden die Onkogene TP63, SOX2 und PIK3CA aktiviert (Gene, die übermäßige Zellvermehrung verursachen). Daneben beeinflussen die beiden Arten auch unterschiedliche Gene. Beispielsweise zeigt die HPV-bedingte Gruppe eine Unterdrückung von TRAF3, Aktivierung von PIK3CA und erhöhte CASP8-Aktivierung; die nicht HPV-bedingte Gruppe dagegen Mutationen in CASP8 und HRAS und erhöhte Aktivität am q-Arm des 1. Chromosoms.

Mikro-RNA als biologischer Marker bei HPV-bedingten Krebserkrankungen

MikroRNAs (miRNA) beeinflussen durch ihre Wirkung auf die Genfunktion sowohl die Aktivierung krebsauslösender Gene (Onkogene) als auch die von Tumorsuppressorgenen. Studien zeigten mögliche Zusammenhänge gemessener miRNA-Spiegel mit Prognose (Krankheitsverlauf), Lebenserwartung und Fernausbreitung bei Kopf-Hals-Krebs. Auch eine Anwendung zur Beobachtung des Therapieansprechens wird erwogen. Obwohl miRNA-Messungen derzeit nicht routinemäßig eingesetzt werden, laufen Studien zur Aufnahme in die Routinepraxis weiter.

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Behandlungsansatz bei HPV-bedingtem Kopf-Hals-Krebs

Da sich die klinischen Merkmale zwischen HPV-bedingter und nicht HPV-bedingter Gruppe unterscheiden, ist der HPV-Status für diese Erkrankungen ein bestimmender prognostischer (den Verlauf beeinflussender) Faktor.

Die HPV-bedingte Gruppe ist gegenüber Strahlentherapie empfindlicher und hat einen eigenen Behandlungsansatz. Strahlung vermindert dabei die durch E6 verursachte Unterdrückung von p53 und erhöht dadurch die Apoptose (programmierten Zelltod), also den Tod von Krebszellen. Da die nicht HPV-bedingte Gruppe gegenüber der anderen Gruppe außerdem hypoxischer ist (weniger Sauerstoff im Gewebe), spricht sie schlechter auf Strahlentherapie an.

Rauchen ist besonders in der nicht HPV-bedingten Gruppe ein wichtiger Risikofaktor, und starker Tabakkonsum geht mit ungünstiger Prognose einher. Auch in der HPV-bedingten Gruppe ist Rauchen ein wichtiger Risikofaktor. Eine Studie zu Stadium 3 und Stadium 4 mit Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs bei 96 Patienten fand in der nicht HPV-bedingten, also HPV-negativen Gruppe bei einem Konsum von 20 Packungsjahren ein Überleben nach 5 Jahren von %63. Bei HPV-positiven Personen mit mehr als 20 Packungsjahren betrug das Überleben nach 5 Jahren %80, bei weniger als 20 Packungsjahren nach 5 Jahren %95.

Außerdem wurde beobachtet, dass HPV-positive Kopf-Hals-Tumoren das Immunsystem stärker stimulieren und auf Immuntherapien besser ansprechen. Bei HPV-positiven Fällen nimmt über das E7-Protein die T-Zellzahl zu. Diese Zunahme könnte auch ein potenzieller Biomarker sein.

Zur Heilung (Genesung, vollständigen Behandlung) von Kopf-Hals-Krebs wird ein aggressiver Behandlungsansatz gewählt. Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie können Mukositis (Wunden im Mund), Schmerzen, Übelkeit, Veränderungen der Blutparameter, Ödeme, schmerzhaftes Schlucken und trockene Augen als Behandlungs- nebenwirkungen verursachen. Dabei ist die Bestimmung von Risiko- und Prognosefaktoren wichtig, um das beste Behandlungsschema festzulegen und Nebenwirkungen zu minimieren.

Wir erwähnten, dass HPV 16 in der HPV-bedingten Gruppe der häufigste Untertyp ist. Auch zwischen den Untertypen unterscheiden sich Klinik und Therapieansprechen. Interessanterweise treten HPV16-positive Kopf-Hals-Karzinome früher auf als andere (medianes Diagnosealter 56-57). Eine Studie fand bei HPV16-bedingtem Oropharynxkarzinom ein Überleben nach 5 Jahren von %65, bei der Gruppe mit anderen Hochrisiko-HPV-Typen %46 und in der nicht HPV-bedingten Gruppe %28. Deshalb sind HPV-Zusammenhang und Untertypen für die Behandlungsfestlegung wichtig; je nach diesen Beziehungen können Ansatz und Intensität der Behandlung variieren.

Zusammenfassend, wird der Zusammenhang zwischen HPV und Kopf-Hals-Krebs weiter aufgeklärt. Studien zeigten Unterschiede zwischen HPV-bedingten und nicht HPV-bedingten Gruppen hinsichtlich Krankheitsmechanismus, Therapieansprechen und Überleben. Dadurch wird mit der richtigen Behandlung und der geeignetsten Dosierung maximale Wirksamkeit bei minimalen Nebenwirkungen angestrebt. Erinnern wir außerdem daran, dass HPV-bedingte Krebserkrankungen durch die HPV-Impfung verhindert werden können.

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