Связь рака головы и шеи с HPV

Вирус папилломы человека (HPV) вызывает чрезмерное размножение клеток, подавляя факторы, препятствующие бесконтрольному делению. У вируса известно 179 подтипов; штаммы 16, 18, 31, 33 относятся к высокорисковым в отношении рака у человека. При этом разные подтипы могут вызывать разные клинические проявления — от бородавок до рака. HPV связывают с генитальными бородавками, раком головы и шеи, влагалища и вульвы, полового члена, ануса, шейки матки и прямой кишки в этих органах.

- По теме: Что такое HPV — Human Papillomavirus — и как он вызывает рак?

Доля рака головы и шеи, связанного с HPV, растет. Раньше причиной большинства таких раков были табак и алкоголь (для нашей страны это по-прежнему так), но сегодня в западных обществах доля HPV-положительных раков головы и шеи превысила половину. Последние исследования показали, что %25 раков головы и шеи и %60 раков ротоглотки (полости рта и глотки) вызваны HPV.

Раки полости рта, миндалин, носоглотки, глотки и гортани составляют группу раков головы и шеи.

Плоскоклеточный рак среди раков головы и шеи — самый частый тип и одновременно 6. по распространенности рак в мире. Хотя главные факторы риска плоскоклеточного рака головы и шеи — алкоголь и курение, связь HPV с раком шейки матки показал доктор Harald zur Hausen , получивший за это открытие Нобелевскую премию в 1970 году. В последующих исследованиях в 1983 году выявили связь HPV с раком ротоглотки — разновидностью рака головы и шеи.

У %80 людей с HPV-ассоциированным плоскоклеточным раком головы и шеи (YHBBK) выявлен подтип HPV 16. В исследовании 515 случаев YHBBK при анализе подгрупп положительный HPV обнаружили у %14; из них %84 составлял HPV16, %16 — HPV12, а оставшуюся часть — другие подтипы.

В исследовании рака ротоглотки изучили 529 случаев: %61 были связаны с HPV16, а %11 — с другими подтипами.

В опухолях, связанных с HPV, за бесконтрольное размножение клеток отвечают 3 белка (E5, E6 и E7). E6 и E7 действуют, подавляя обеспечивающие контролируемую смерть поврежденных клеток гены p53 и ретинобластомы (Rb).

Как протекает рак головы и шеи, связанный с HPV?

HPV-ассоциированные и не связанные с HPV раки головы и шеи имеют разную клиническую картину.

Вызванные HPV возникают в более молодом возрасте и меньше связаны с интенсивным употреблением алкоголя и табака; опухоли меньше, клеточные изменения менее выражены, а в лимфоузлах чаще возникают метастазы при этом заболевании.

По результатам ретроспективного исследования периода 1973-2003 годов связанный с курением рак головы и шеи снизился по сравнению с предыдущими годами на %1,85, а HPV-ассоциированный вырос на %0.8. При этом в группе HPV особенно вырос рак ротоглотки, а среди связанных с курением — рак полости рта, гортани и гипофаринкса (нижней части глотки).

Несмотря на более быстрое клиническое течение HPV-ассоциированных опухолей, метастазы в лимфоузлы быстрее берутся под контроль лечением и быстрее регрессируют. При раке ротоглотки у HPV-ассоциированных опухолей выживаемость выше на %58; также некурящие с HPV-ассоциированным раком имеют более высокую выживаемость, чем курящие.

При сравнении HPV-ассоциированного и не связанного с HPV рака ротоглотки частота отдаленных метастазов оказалась одинаковой. Но хотя связанные с HPV раки развиваются быстрее и клинически проявляются хуже, они дают лучший ответ на лечение при терапии.

Каковы молекулярные изменения при HPV-ассоциированном раке головы и шеи?

При HPV-ассоциированном и не связанном с HPV раке головы и шеи гены p53 и Rb затрагиваются разными механизмами. В связанной с HPV группе эти препятствующие образованию опухоли гены, вирусными E6 и E7 белками подавляются. В группе без HPV их работа нарушается из-за генетической предрасположенности или других канцерогенных факторов, особенно табака и алкоголя, вызывающих в этих генах мутации . В обеих группах активируются онкогены TP63, SOX2 и PIK3CA (гены, вызывающие чрезмерное размножение клеток). Кроме них, в двух типах затрагиваются и разные гены. Например, в HPV-группе подавляется TRAF3, активируется PIK3CA, повышается активация CASP8; в группе без HPV встречаются мутации CASP8 и HRAS и повышенная активность q-плеча 1. хромосомы.

Микро-RNA как биологический маркер при HPV-ассоциированном раке

МикроRNA (miRNA) влияют на работу генов, изменяя активность как вызывающих рак генов (онкогенов), так и генов-супрессоров опухолей. Исследования показали, что измеряемый уровень miRNA может быть связан с прогнозом (течением), ожидаемой продолжительностью жизни и распространением в отдаленные органы при раке головы и шеи. Также предполагается использование для наблюдения ответа на лечение. Хотя измерения miRNA не применяются рутинно сегодня, исследования их внедрения в повседневную практику продолжаются.

- Что такое RNA и для чего она нужна? Применение в диагностике и лечении рака

Подход к лечению HPV-ассоциированного рака головы и шеи

Из-за различий клинических характеристик HPV-ассоциированной и не связанной с HPV групп статус HPV — определяющий прогностический фактор (влияющий на течение) этих заболеваний.

HPV-ассоциированная группа к лучевой терапии чувствительнее и имеет особый лечебный подход. Облучение ослабляет действие E6, подавляющего p53, и тем самым усиливает апоптоз (запрограммированную клеточную смерть), то есть гибель раковых клеток. В то же время группа без HPV более гипоксична (мало кислорода в ткани), поэтому хуже отвечает на лучевую терапию.

Курение — важный фактор риска, особенно в группе без HPV, и чрезмерное курение сопровождается неблагоприятным прогнозом. Оно важно и в HPV-группе. При стадиях 3 и 4 плоскоклеточного рака головы и шеи изучили 96 пациентов: в группе без HPV, то есть HPV-отрицательной, при 20 пачка-лет курения 5-летняя выживаемость составила %63. При положительном HPV у куривших более 20 пачка-лет 5-летняя выживаемость была %80, а при менее 20 пачка-лет показатель 5-летней выживаемости составил %95.

Также обнаружили, что HPV-положительный рак головы и шеи сильнее стимулирует иммунную систему и лучше отвечает на иммунотерапию . При положительном HPV через белок E7 увеличивается уровень T-клеток. Предполагается, что это увеличение может стать потенциальным биомаркером для оценки.

Для достижения излечения (выздоровления, полного лечения) при раке головы и шеи применяют агрессивный подход. После операции, облучения и химиотерапии могут возникать мукозит (язвы во рту), боль, тошнота, изменения показателей крови, отек, болезненное глотание, сухость глаз и другие побочные эффекты лечения. Поэтому важно определять факторы риска и прогностические факторы. Выбирая лучшую схему, стремятся свести побочные эффекты к минимуму.

Мы отмечали, что в HPV-ассоциированной группе самый частый подтип — HPV 16. Между подтипами тоже различаются клиническое течение и ответ на лечение. Интересно, что HPV16-положительный рак головы и шеи возникает моложе, чем другие (медианный возраст при диагнозе 56-57). В одном исследовании при HPV16-ассоциированном раке ротоглотки 5-летняя выживаемость составила %65, при других высокорисковых HPV — %46, а без связи с HPV — %28. Поэтому при выборе лечения важны связь с HPV и подтипы, в зависимости от которых могут меняться подход и интенсивность терапии.

В заключение, Связь HPV с раком головы и шеи продолжают прояснять. Исследования выявили различия связанных и не связанных с HPV групп по механизмам болезни, ответу на лечение и выживаемости. Так стремятся выбрать правильное лечение и оптимальную дозу, достигнув максимальной эффективности при минимальных побочных эффектах. Напомним также, что HPV-ассоциированные раки можно предотвратить вакциной против HPV при профилактике.

*

С помощью приведенного ниже инфографического плаката можно быстро получить всестороннюю информацию о раке головы и шеи.