Анальный рак (рак заднего прохода): симптомы, причины и лечение

Хотя анальный рак, также известный как рак заднего прохода, — редкий вид рака, его частота и обусловленная им смертность постепенно растут. По данным США за период с 2001 по 2015 год заболеваемость анальным раком ежегодно росла на 2,7 процента, а смертность от него — на 3,1 процента. В связи с этим анальный рак относится в США к видам рака с самым быстрым ростом как заболеваемости, так и смертности. Кроме того, за этот период изменилось распределение стадий при постановке диагноза: частота случаев анального рака на поздней стадии при диагностике выросла втрое. Поэтому правильное ведение заболевания имеет большое значение.

Измените настройки для просмотра внешнего контента

Измените настройки для просмотра внешнего контента

Большинство видов рака анальной области относятся к «плоскоклеточной карциноме», и более %90 плоскоклеточных анальных раков вызываются вирусом папилломы человека (HPV). Согласно исследованию в США, более %75 взрослых не знают, что вирус HPV может вызывать рак. Между тем инфекция HPV — одна из ведущих предотвратимых причин рака.

Что такое анальный рак?

Анальные раки развиваются в области длиной 2,5-3,5 cm в конце пищеварительного тракта, называемой анусом (задним проходом). Их также называют раком заднего прохода. Анальный рак отличается от колоректального рака, то есть рака толстой кишки, и встречается значительно реже. Однако число новых случаев постепенно увеличивается, особенно в западных обществах. Хотя есть различные факторы риска, повышающие вероятность анального рака, причиной почти %90 является вирус папилломы человека (HPV). Большинство случаев встречается после 60 лет. У женщин он чаще, чем у мужчин.

Инфографика ниже наглядно представляет значение анального рака, его симптомы, факторы риска и виды.

Каковы симптомы анального рака?

Анальный рак не всегда вызывает симптомы. Обычно из 10 случаев 2 бессимптомные. Симптомы, которые может вызывать анальный рак:

• Кровь из прямой кишки: Один из наиболее распространенных симптомов анального рака. Кровотечение обычно видно из заднего прохода или его замечают как следы крови на кале. Темный или твердый стул может быть признаком кровотечения.
• Зуд в прямой кишке или вокруг нее: Зуд в заднем проходе может возникать по множеству разных причин. Анальный рак обычно бессимптомен, то есть чаще всего не связан с зудом в заднем проходе.
• Образование или ощущение наполненности в заднем проходе: По мере роста анального рака может появиться образование или чувство наполненности в заднем проходе. Этот признак чаще встречается на поздних стадиях.
• Боль в заднем проходе: Анальный рак может вызывать боль в области заднего прохода. Однако она похожа на боль, возникающую при других состояниях.
• Изменения дефекации, истончение кала: Анальный рак может вызывать изменения работы кишечника и истончение кала. Эти признаки похожи и на другие кишечные проблемы.
• Выделения из заднего прохода: Анальный рак может вызывать выделения из заднего прохода. Однако они похожи и на выделения при других состояниях.
• Потеря контроля над дефекацией: Анальный рак может вызывать трудности или потерю контроля над дефекацией. Однако этот симптом похож и на другие проблемы кишечника.
• Другие симптомы, такие как тазовая боль и снижение веса: По мере прогрессирования анальный рак также может вызывать тазовую боль и снижение веса.

В некоторых случаях во время осмотра специалисты могут обнаружить увеличенные лимфоузлы в паху или вокруг заднего прохода.

Возникающие в анусе опухоли могут быть связаны с воспалительной реакцией на некоторые инфекции, такие как вирус папилломы человека (HPV) 16 и 18. У людей с HPV в анальной области риск анального рака в 40 раз выше нормы. Кроме того, у мужчин с генитальными вирусными инфекциями риск анального рака также выше нормы.

Анальный рак чаще всего не проявляет симптомов до поздних стадий опухоли. Симптомы трудно отличить от геморроя. Поэтому для людей с зудом обращение к специалисту всегда будет самым правильным путем.

Ниже изображены заболевания, которые могут встречаться в анальной области.

Каковы причины/факторы риска анального рака?

Можно назвать много факторов риска, связанных с анальным раком. Основные:

• Вирус папилломы человека (HPV): Некоторые типы HPV тесно связаны с анальным раком. Примерно у % 79 людей с анальным раком встречаются HPV 16 или 18, а у % 8 — другие типы HPV.
• Множество половых партнеров: Несколько сексуальных партнеров повышают риск анального рака и заражения HPV.
• Анальный половой акт: У мужчин и женщин анальный секс повышает риск развития анального рака. У HIV-положительных и гомосексуальных мужчин риск анального рака в 90 раз выше, чем в общей популяции.
• Другие виды рака: Влагалища или шейки матки (цервикальный рак) раком болеющие женщины и мужчины с раком полового члена имеют высокий риск анального рака. Это также связано с инфекцией HPV.
• Возраст: Риск анального рака, как и большинства видов рака, повышается в пожилом возрасте.
• Ослабленная иммунная система: Люди с HIV или AIDS и принимающие иммуносупрессоры после трансплантации (пересадки органа) подвергаются повышенному риску.
• Курение: Курящие подвергаются гораздо более высокому риску анального и других видов рака, чем некурящие.
• Хроническое местное воспаление: Доброкачественные образования в области заднего прохода, например геморрой или свищ, из-за вызываемого ими воспаления могут повышать риск анального рака.

Какие бывают виды анального рака?

• Плоскоклеточная карцинома: %90 анальных раков относятся к плоскоклеточной карциноме (SCC). Этот рак начинается в плоских клетках, покрывающих большую часть анального канала и нижнюю часть ануса.
• Аденокарцинома: Этот вид начинается в клетках, образующих верхнюю часть ануса, или в выделяющих слизь железах под анальной выстилкой.
• Перианальные виды рака кожи: Раки кожи вокруг ануса, расположенные не далее 5 cm от него, классифицируются как перианальные виды рака кожи.

Как диагностируют анальный рак?

Диагноз анального рака ставят по биопсии образования, выявленного при пальцевом исследовании через задний проход и аноскопии. Аноскопия — визуализирующая процедура с использованием аноскопа (трубки с подсветкой) для осмотра анального канала и прямой кишки. Биопсия — взятие образца опухолевой ткани. Затем образцы исследуют под микроскопом для поиска признаков рака. Биопсия позволяет и диагностировать рак, и определить такие особенности, как гистологический подтип опухоли.

При обнаружении опухоли в анальной области нужно четко определить ее анатомическое расположение. Для опухолей, перекрывающих аноректальный переход, установить анатомическое происхождение может быть трудно. В целом такие опухоли классифицируют как рак прямой кишки, если они находятся более чем на 2 cm проксимальнее зубчатой линии либо проксимальнее аноректального кольца; как анальный рак — если они находятся на 2 cm или менее проксимальнее зубчатой линии. Раки, происходящие из кожи в плоскоклеточном слизисто-кожном переходе или дистальнее него, а также раки кожи вокруг ануса не далее 5 cm от него классифицируются как перианальные виды рака кожи.

После подтверждения анального рака проводят дополнительные медицинские исследования визуализации, чтобы определить стадию и распространение в другие части тела (стал ли рак метастатическим), например, магнитно-резонансную томографию и ПЭТ-томографию и подобные методы.

Как проводят стадирование анального рака?

Как и при других видах рака, лечение анального рака планируют по стадии заболевания. Для стадирования нужно изучить размер опухоли, инвазию в соседние структуры, метастазы в лимфоузлах и наличие метастазов в отдаленных органах. Оценка включает физикальное исследование и биопсию первичной опухоли, гинекологический и паховый осмотр, ПЭТ, КТ грудной клетки, КТ или МРТ живота и таза.

Ниже можно увидеть стадирование анального рака по TNM в представленной схеме:

В итоге окончательные стадии по TNM выглядят следующим образом:

• 1-я стадия: Диаметр опухоли 2 cm или менее.
• 2-я стадия: Диаметр опухоли больше 2 cm.
• 3-я стадия: Опухоль распространилась на соседние органы, такие как влагалище, уретра, мочевой пузырь, или на лимфоузлы около таза/прямой кишки.
• 4-я стадия: Рак заднего прохода распространился в отдаленные области, такие как легкие, печень или мозг (метастазы).

Лечение анального рака

Какие факторы определяют лечение анального рака?

При планировании лечения пациента с анальным раком прежде всего определяют расположение, гистологический подтип и стадию опухоли. После установления этих особенностей оценивают другие относящиеся к пациенту факторы, влияющие на решение о лечении: возраст, функциональное состояние, сопутствующие болезни и HIV-положительный статус.

Пациенты с инфекцией HIV

При связанном с HIV анальном SCC лечение такое же, как у неинфицированных HIV, и показатели местного контроля, ответа и выживаемости сходны. Кроме того, низкое число клеток CD4 у этих пациентов не повышает риск токсичности лечения. Однако пациенты с активными осложнениями HIV/AIDS или их анамнезом (оппортунистические инфекции, другие связанные с HIV виды рака) могут не переносить полнодозное лечение и митомицин — стандартный химиопрепарат при анальном раке; им может требоваться коррекция дозы или лечение без митомицина.

Доклинические данные показывают, что микроокружение опухоли у HIV-положительных людей такое же, как у HIV-отрицательных; пациентам с метастатическим анальным SCC рекомендуется принимать решение об иммунотерапии независимо от HIV-статуса.

Пожилые пациенты или пациенты с множественными сопутствующими заболеваниями

Для них стандартное лечение тоже представляет собой одновременное проведение химиотерапии и лучевой терапии (химиолучевая терапия — ХЛТ), как у молодых пациентов без сопутствующих заболеваний. Однако, хотя клинических исследований недостаточно, можно рассмотреть уменьшение доз митомицина и фторурацила (FU), вводимых одновременно с лучевой терапией (ЛТ). Даже у пожилых пациентов или при серьезных сопутствующих заболеваниях и опухоли T1N0 можно рассмотреть отказ от митомицина и применение только FU одновременно с ЛТ.

Как лечат виды рака анальной области, отличные от плоскоклеточного?

Перианальный рак кожи

При хорошо дифференцированном перианальном плоскоклеточном раке кожи T1N0 (то есть менее 2 cm, без распространения), образующем явно отдельное от анального канала поражение кожи, достаточно одной широкой локальной эксцизии, если хирургически можно получить отрицательные края с сохранением сфинктерных мышц, то есть полностью удалить опухоль. Однако при гистологических признаках высокого риска (плохая дифференцировка, периневральная инвазия) послеоперационная лучевая терапия — один из вариантов.

Если опухоль больше 2 cm, операция угрожает функции сфинктера, есть поражение лимфоузлов или анатомическое расположение опухоли нельзя четко отделить от анального канала, рекомендуют химиолучевую терапию на основе FU и митомицина, оставляя операцию для персистирующей или рецидивирующей болезни.

Анальная аденокарцинома

Пациентов с локализованной аденокарциномой анального канала рекомендуется лечить не химиолучевой терапией на основе FU и митомицина, как при локализованном анальном SCC, а как при локализованной аденокарциноме прямой кишки — операцией (брюшно-промежностной резекцией — APR) и химиолучевой терапией на основе FU (до или после операции).

Плоскоклеточная карцинома прямой кишки

Плоскоклеточный рак прямой кишки рассматривают как анальный плоскоклеточный рак, распространяющийся на дистальную прямую кишку, и лечат как анальный SCC. Поэтому этим пациентам также рекомендуют химиолучевую терапию с FU и митомицином.

Как лечат анальный плоскоклеточный рак?

Лечение локализованного заболевания

При локализованном анальном SCC (даже стадии 1) стандарт — одновременная химиолучевая терапия. Хотя нет рандомизированных клинических исследований прямого сравнения ХЛТ с операцией, ХЛТ и сохраняет анальный сфинктер, и может обеспечивать полное излечение у %70-85 пациентов. Локальная эксцизия может быть вариантом для тщательно отобранных пациентов с поверхностно-инвазивными опухолями: инвазия базальной мембраны 3 mm или менее, максимальная горизонтальная протяженность 7 mm или менее и размер менее 1 cm. Но в проведенных до сих пор исследованиях локальная эксцизия не сравнивалась у этих пациентов с ЛТ или ХЛТ. Поэтому при выборе этого метода обязательны тщательное наблюдение и немедленное начало ХЛТ при рецидиве.

Как начальную схему ХЛТ предпочитают FU и митомицин одновременно с ЛТ. В качестве протокола рекомендации NCCN предлагают, как в исследовании «RTOG 98-11», в дни 1-4 и 29-32 вводить 1000 mg/m² инфузионного FU, а в дни 1 и 29 — 10 mg/m² митомицина (максимум 20 mg на дозу). Рекомендации ESMO предлагают, как в исследовании «ACT II», в дни 1-4 и 29-32 вводить 1000 mg/m² инфузионного FU и только в день 1 однократную дозу 12 mg/m² митомицина (максимум 20 mg). Применимы оба протокола. В рекомендациях NCCN и ESMO другие варианты химиотерапии одновременно с ЛТ для этих пациентов — FU+ цисплатин или митомицин+капецитабин.

Лечение местнораспространенного заболевания

При местнораспространенном анальном SCC (T3/4 или N1b/c) стандартное лечение, как и при локализованной болезни, включает химиотерапию FU и митомицином одновременно с ЛТ. Отличие только в рекомендуемой суммарной дозе ЛТ — на 10-14 Gy больше (вместо 45 — 55-59). Стандартная химиолучевая терапия может обеспечивать полное излечение у %50-60 этих пациентов.

Лечение метастатического заболевания

При метастатическом анальном SCC стандарт — системное лечение. При изолированных метастазах в печени небольшая подгруппа пациентов может получить пользу от резекции, но критерии отбора для этой процедуры не определены.

Изолированное поражение парааортальных лимфоузлов редко и считается заболеванием M1 (стадия IV). Хотя оптимальное лечение этих пациентов не определено, ХЛТ с включением парааортальных лимфоузлов в поле облучения — разумный подход; однако у них высок риск развития дополнительных метастазов.

Системная химиотерапия

Согласно рекомендациям ESMO и NCCN, предпочтительная схема первой линии при метастатическом анальном SCC — карбоплатин+паклитаксел. Другие варианты — цисплатин+FU и модифицированная DCF (доцетаксел, цисплатин, FU).

В исследовании InterAACT ранее не леченные пациенты с метастатическим анальным SCC, всего 91 человек, были случайно распределены на получавших карбоплатин (AUC=5, раз в 28 дней)+еженедельный паклитаксел (80 mg/m², в дни 1, 8 и 15, каждые 28 дней) и получавших цисплатин (60 mg/m², каждые 21 день)+инфузионный FU (1000 mg/m², в дни 1-4, каждые 21 день), то есть на 2 группы. В итоге, хотя частота ответа — первичная конечная точка — была сходной в обеих группах (%59 против %57), общая выживаемость (20 месяцев против 12,3 месяца) и профиль токсичности (тяжелые побочные эффекты %36 против %62) оказались значительно лучше в группе карбоплатин+паклитаксел.

Помимо протокола, где карбоплатин вводят каждые 28 дней в течение 1 дня, а паклитаксел еженедельно, широко применяется протокол, где оба препарата вводят каждые 3 недели в течение 1 дня. Неизвестно, есть ли между протоколами различия в токсичности лечения. Однако оба варианта разумны.

Иммунотерапия

Однокомпонентные схемы иммунотерапии, направленные на путь рецептора запрограммированной клеточной смерти-1 (PD-1), рекомендуются пациентам с метастатическим анальным SCC при прогрессировании (ухудшении болезни) после первой линии. Однако критерии оптимального отбора пациентов, с наибольшей вероятностью получающих пользу, пока не установлены. Поэтому исследование гиперэкспрессии PD-L1 у этих пациентов сейчас не рекомендуется. Хотя продолжаются клинические исследования применения действующих на этот путь иммунотерапевтических препаратов вместе с цитотоксической химиотерапией в первой линии, четких данных пока нет.

При метастатическом SCC сообщалось об обнадеживающих результатах блокирующих путь PD-1 препаратов nivolumab, pembrolizumab и retifanlimab. Без проверки экспрессии PD-1 в небольшом исследовании фазы II с участием 37 пациентов с устойчивым к химиотерапии метастатическим анальным SCC пациентам проводили медианно 6 курсов (3-10 курсов) nivolumab внутривенно (IV) каждые две недели по 3 mg/kg. В результате у 9 пациентов (%24) получен объективный ответ, у 2 (%5) — полный ответ, у 17 (%46) — стабильное заболевание как лучший ответ. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 4,1 месяца, общей выживаемости — 11,5 месяца. Среди пациентов с PD-L1-положительным анальным SCC 24 человека оценены в исследовании KEYNOTE-028: pembrolizumab вводили IV каждые 2 недели в дозе 10 mg/kg на протяжении до двух лет: у 4 пациентов (%17) получен частичный ответ, у 10 (%42) — стабильное заболевание как лучший ответ. Среди пациентов с метастатическим или неоперабельным анальным SCC, прогрессировавшим после первой линии, 112 человек оценены в исследовании фазы II KEYNOTE-158. Они получали в течение 2 лет или до прогрессирования каждые 3 недели 200 mg pembrolizumab IV; за медиану наблюдения 34,7 месяца у 12 пациентов получен объективный ответ (%11), у 6 (%5) — полный ответ. Однако медиана выживаемости без прогрессирования составила лишь 2,1 месяца, общей выживаемости — 11,9 месяца. Среди пациентов с местнораспространенным или метастатическим анальным SCC, прогрессировавшим после платиносодержащей первой линии, 94 человека оценены в исследовании фазы 2 POD1UM-202. Они получали каждые 4 недели 500 mg retifanlimab IV: объективный ответ — %14 (у 1 пациента полный ответ), частичный — %13, стабильное заболевание — %35; контроль заболевания составил %49. Медиана продолжительности ответа — 9,5 месяца, выживаемости без прогрессирования — 2,3 месяца, общей выживаемости — 10,1 месяца.

Как наблюдают анальный рак?

Проспективных исследований, определяющих стратегию наблюдения после лечения анального SCC, нет. Большинство рецидивов обычно развивается в первые три года, поэтому в этот период нужно более тщательное наблюдение. NCCN рекомендует повторную оценку пальцевым ректальным исследованием (ПРИ) через 8-12 недель после ХЛТ и клиническую классификацию ответа как полного, персистирующего или прогрессирующего заболевания. При полном ответе рекомендуют в течение пяти лет каждые 3-6 месяцев ПРИ, аноскопию и исследование паховых лимфоузлов. Также рекомендуют в течение 3 лет ежегодно выполнять контрастную КТ или МРТ грудной клетки, живота и таза.

Недостаточно доказательств для рекомендации фтордезоксиглюкозной позитронно-эмиссионной томографии (FDG-PET/КТ) при оценке ответа на лечение или наблюдении леченного анального рака.

Что делают при выявлении персистирующей/рецидивирующей болезни во время наблюдения анального рака?

Факторы риска рецидива/персистирования включают размер первичной опухоли >5 cm, поражение лимфоузлов, плохую приверженность лечению, ненужные уменьшения доз химиотерапии и задержки лечения.

Персистирующее или местно рецидивирующее заболевание после ХЛТ можно успешно лечить операцией (брюшно-промежностной резекцией — APR), но длительный контроль достигается лишь в %24-40 случаев местно рецидивирующего анального SCC.

APR также является предпочтительным лечением для пациентов с сохраняющимся заболеванием после завершения ХЛТ. По данным ACT II, пациентов с клиническим подозрением на персистирование при первом осмотре через 8-12 недель после лечения можно наблюдать до шести месяцев после завершения ЛТ и химиотерапии при отсутствии прогрессирования. Если в этот период заболевание прогрессирует в любое время либо клиническое подозрение на его сохранение остается спустя шесть месяцев или более после ХЛТ, рекомендуется биопсия и, при подтверждении персистирования или рецидива, спасительное лечение с APR.

Эффективность нехирургического спасительного лечения для сохранения анального сфинктера при персистирующем заболевании неизвестна. В небольшом исследовании 22 пациентов сообщалось, что у 4 достигнута длительная безрецидивная выживаемость после спасительной ХЛТ с FU и цисплатином. Но данных недостаточно для определенного вывода. Поэтому решение продолжать сфинктеросохраняющее лечение при персистирующей/рецидивирующей болезни сложно и требует междисциплинарной оценки.