Cancerul anal: simptome, cauze și tratament

Deși rar, cancerul anal are incidență și mortalitate în creștere. Între 2001 și 2015, datele SUA arată creșterea anuală a incidenței cu 2,7 la sută și mortalității cu 3,1 la sută. Este astfel printre cancerele cu cea mai rapidă creștere americană. Distribuția stadiilor s-a schimbat și ea: cazurile avansate la diagnostic s-au triplat. Gestionarea corectă este deci foarte importantă.

Gestionează preferințele pentru a vedea conținutul extern

Gestionează preferințele pentru a vedea conținutul extern

Majoritatea sunt carcinoame scuamoase, iar peste %90 dintre acestea sunt provocate de papilomavirusul uman (HPV). Într-un studiu SUA, peste %75 dintre adulți nu știau că HPV poate provoca cancer, deși infecția este printre cauzele prevenibile principale.

Ce este cancerul anal?

Se dezvoltă în zona numită anus, de 2,5-3,5 cm, la capătul digestiei. Diferă de cancerul colorectal și este mult mai rar, dar cazurile cresc mai ales occidental. Există diverși factori de risc, aproape %90 fiind provocate de HPV. Majoritatea apar după 60 de ani, mai frecvent la femei.

Infograficul prezintă vizual importanța, simptomele, factorii de risc și tipurile cancerului anal.

Care sunt simptomele cancerului anal?

Nu produce mereu simptome. Din 10 cazuri, de obicei 2 sunt asimptomatice. Manifestările sunt:

• Sânge rectal: unul dintre cele mai frecvente simptome, vizibil din anus sau ca urme pe scaun. Scaunele închise ori tari pot indica sângerare.
• Mâncărime în rect sau în jur: poate avea multe cauze. Cancerul anal este de obicei asimptomatic, adesea fără legătură cu pruritul anal.
• Masă ori plenitudine anală: poate apărea odată cu creșterea tumorii, mai frecvent în stadii avansate.
• Durere anală: cancerul poate provoca durere, dar aceasta seamănă cu cea produsă de alte afecțiuni.
• Schimbări intestinale, scaun subțiat: cancerul poate schimba mișcările intestinale și subția scaunul, simptome similare altor probleme intestinale.
• Secreție anală: poate apărea, dar seamănă cu secrețiile din alte afecțiuni.
• Pierderea controlului intestinal: cancerul poate îngreuna sau pierde controlul, dar simptomul seamănă cu alte probleme intestinale.
• Alte simptome precum durere pelviană și scădere ponderală: pot apărea pe măsura progresiei.

Uneori experții găsesc la examinare ganglioni umflați inghinal ori perianal.

Tumorile anale pot fi asociate răspunsului inflamator la infecții precum HPV 16 și 18. Cei cu HPV anal au risc de cancer de 40 de ori mai mare. Și bărbații cu infecții virale genitale au risc crescut.

Cancerul adesea nu produce simptome până în stadii avansate și se diferențiază greu de hemoroizi. Consultul pentru mâncărime este astfel întotdeauna alegerea corectă.

Mai jos sunt ilustrate afecțiunile regiunii anale.

Care sunt cauzele / factorii de risc?

Există numeroși factori asociați, principalii fiind:

• Papilomavirusul uman (HPV): unele tipuri sunt strâns asociate. Aproximativ % 79 au HPV 16 sau 18, iar % 8 alte tipuri HPV.
• Parteneri multipli: cresc riscul de cancer anal și HPV.
• Contact sexual anal: crește riscul la femei și bărbați. Bărbații homosexuali HIV pozitivi au risc de 90 de ori mai mare decât populația generală.
• Alte cancere: femeile cu cancer vaginal sau cancer cervical (de col uterin)  la femei, precum și cancerul de penis la bărbați, sunt asociate unui risc crescut de cancer anal. Această asociere se leagă și de infecția HPV.
• Vârsta: riscul crește la vârste înaintate, ca în majoritatea cancerelor.
• Imunitate slăbită: Persoanele cu HIV sau AIDS și cele care utilizează medicamente imunosupresoare după transplantul de organe prezintă un risc crescut.
• Fumat: fumătorii au risc mult mai mare decât nefumătorii pentru cancer anal și alte cancere.
• Inflamație regională cronică: formațiunile benigne, precum hemoroizii ori fistulele, prin inflamație  pot crește riscul anal.

Care sunt tipurile cancerului anal?

• Carcinom scuamos: %90 sunt SCC, pornind din celulele scuamoase care acoperă majoritatea canalului și anusul inferior.
• Adenocarcinom: începe în celulele anusului superior ori glandele producătoare de mucus de sub mucoasă.
• Cancere cutanate perianale: Cele din pielea înconjurătoare, la cel mult 5 cm de anus, sunt clasificate perianale.

Cum se diagnostichează cancerul anal?

Diagnosticul se stabilește prin biopsia masei identificate prin tușeu rectal și anoscopie. Anoscopia vizualizează canalul și rectul prin tubul iluminat. Biopsia prelevează țesut tumoral, examinat microscopic pentru cancer. Ea stabilește atât diagnosticul, cât și caracteristici precum subtipul histologic.

La identificarea tumorii, localizarea anatomică trebuie definită bine; originea celor suprapuse joncțiunii anorectale poate fi dificilă. Dacă sunt la peste 2 cm proximal de linia dentată sau proximal de inelul anorectal, sunt rectale; la cel mult 2 cm proximal sunt anale. Cancerele cutanate de la joncțiunea scuamo-muco-cutanată ori distal și cele din pielea la cel mult 5 cm de anus sunt perianale.

După confirmarea cancerului anal, se efectuează investigații imagistice medicale avansate pentru stabilirea stadiului și a răspândirii în alte regiuni ale corpului, adică dacă a devenit metastatic, de exemplu rezonanță magnetică  și PET-tomografie .

Cum se stadializează cancerul anal?

Tratamentul este planificat după stadiu, evaluând dimensiunea, invazia vecină, ganglionii și metastazele îndepărtate. Evaluarea include examinarea și biopsia tumorii primare, examen ginecologic și inghinal, PET, CT toracic și CT ori RM abdominal-pelvin.

Mai jos, stadializarea TNM a cancerului anal poate fi văzută:

În concluzie, stadializarea finală TNM este:

• Stadiul 1: tumora de cel mult 2 cm.
• Stadiul 2: tumora peste 2 cm.
• Stadiul 3: răspândire în vagin, uretră, vezică ori ganglionii pelvieni/perirectali.
• Stadiul 4: metastaze în plămâni, ficat ori creier, regiuni îndepărtate.

Tratamentul cancerului anal

Ce factori determină tratamentul?

Întâi se stabilesc localizarea, histologia și stadiul. După caracteristicile tumorale sunt evaluate vârsta, performanța, comorbiditățile și HIV, alți factori personali ai deciziei.

Pacienți infectați cu HIV

Tratamentul SCC anal asociat HIV este identic celui fără HIV, cu control local, răspuns și supraviețuire similare. CD4 scăzut nu crește toxicitatea. Totuși, complicațiile active HIV/AIDS ori antecedentele lor, infecții oportuniste sau alte cancere HIV, pot împiedica tolerarea dozei complete și mitomicinei standard, necesitând ajustare ori omiterea mitomicinei.

Datele preclinice arată micromediu tumoral identic HIV pozitiv și negativ; în SCC anal metastatic se recomandă decizia imunoterapică indiferent de HIV.

Vârstnici sau pacienți cu comorbidități extinse

Standardul rămâne chimioradioterapia, ca la tineri sănătoși. Deși studiile sunt insuficiente, pot fi reduse mitomicina și fluorouracilul (FU) concomitente RT. La vârstă mare ori boli grave cu T1N0 se poate considera numai FU cu radioterapie, fără mitomicină.

Cum sunt tratate celelalte cancere anale, nesquamoase?

Cancer cutanat perianal

În forma cutanată bine diferențiată T1N0, adică sub 2 cm și fără răspândire, clar separată de canal, excizia locală largă este suficientă dacă obține margini negative și păstrează sfincterul. Pentru histologie cu risc mare, slab diferențiată ori invazie perineurală, radioterapia postoperatorie este o opțiune.

Dacă tumora depășește 2 cm, operația amenință sfincterul, există ganglioni sau localizarea nu se distinge clar de canal, se recomandă chimioradioterapie FU și mitomicină, rezervând chirurgia bolii persistente ori recurente.

Adenocarcinom anal

Adenocarcinomul localizat al canalului nu trebuie tratat ca SCC prin FU-mitomicină, ci ca adenocarcinomul rectal: chirurgie, rezecție abdominoperineală APR, și chimioradioterapie FU preoperatorie sau postoperatorie.

Carcinom scuamos rectal

Este considerat SCC anal extins în rectul distal și tratat identic, prin chimioradioterapie FU și mitomicină.

Cum se tratează cancerul anal scuamos?

Boală localizată

Standardul SCC localizat, chiar în stadiul 1, este chimioradioterapia concomitentă. Fără comparații randomizate directe cu chirurgia, KRT păstrează sfincterul și vindecă %70-85. Excizia locală poate fi opțiune atent selectată pentru invazie bazală de cel mult 3 mm, extindere orizontală de cel mult 7 mm și tumori superficial invazive sub 1 cm. Nu a fost însă comparată cu RT sau KRT. Dacă este aleasă, urmărirea strictă și KRT imediată la recidivă sunt obligatorii.

Inițial se preferă FU și mitomicină concomitent RT. NCCN recomandă protocolul RTOG 98-11: în zilele 1-4 și 29-32, 1000 mg/m² de FU perfuzabil și în zilele 1 și 29 mitomicină 10 mg/m² , maximum 20 mg per doză. ESMO, ca în ACT II, recomandă în zilele 1-4 și 29-32 1000 mg/m² de FU perfuzabil și numai în ziua 1, mitomicină în doză unică 12 mg/m² , maximum 20 mg. Ambele protocoale pot fi aplicate. NCCN și ESMO recomandă și FU+cisplatină sau mitomicină+capecitabină concomitent RT ca alternative chimioterapice.

Tratamentul bolii local avansate

În SCC anal local avansat (T3/4 sau N1b/c), standardul este FU-mitomicină concomitent RT, ca în boala localizată. Se recomandă doar doza RT totală cu 10-14 Gy mai mare, de la 45 la 55-59. KRT standard vindecă %50-60 dintre acești pacienți.

Tratamentul bolii metastatice

Standardul SCC anal metastatic este tratamentul sistemic. Un mic subgrup cu metastaze hepatice izolate poate beneficia de rezecție, dar criteriile selecției nu sunt definite.

Ganglionii paraaortici izolați sunt rari și considerați M1, stadiul IV. Tratamentul optim nu este definit, dar KRT cu includerea lor în câmp este rezonabilă; riscul metastazelor suplimentare rămâne mare.

Chimioterapie sistemică

ESMO și NCCN preferă în prima linie metastatică carboplatină+paclitaxel. Cisplatină+FU și DCF modificat, docetaxel, cisplatină, FU, sunt alternative.

InterAACT a randomizat 91 de pacienți metastatici netratați: carboplatină (AUC=5 la 28 de zile)+paclitaxel săptămânal (80 mg/m², zilele 1, 8 și 15, la 28 de zile) sau cisplatină (60 mg/m², la 21 de zile)+FU perfuzabil (1000 mg/m², zilele 1-4, la 21 de zile), în 2 grupuri. Răspunsul primar era similar, %59 față de %57, dar supraviețuirea globală, 20 față de 12,3 luni, și toxicitatea gravă, %36 față de %62, erau semnificativ mai bune cu carboplatină+paclitaxel.

Pe lângă carboplatină la fiecare 28 de zile pentru 1 zi și paclitaxel săptămânal, se utilizează frecvent ambele la fiecare 3 săptămâni pentru 1 zi. Nu se știe dacă toxicitatea diferă, dar ambele sunt rezonabile.

Imunoterapie

Regimurile cu un singur agent care țintesc receptorul-1 al morții programate (PD-1) sunt recomandate după progresia primei linii în SCC anal metastatic. Criteriile selecției optime pentru beneficiu nu sunt definite, astfel că evaluarea supraexpresiei PD-L1 nu este recomandată acum. Există studii în desfășurare ale asocierii cu citotoxice în prima linie, fără date clare încă.

În SCC metastatic, blocarea PD-1 prin nivolumab, pembrolizumab și retifanlimab a avut rezultate promițătoare. Fără evaluarea PD-1, un mic studiu de fază II la 37 de pacienți metastatici rezistenți chimioterapiei a administrat median 6 cicluri (3-10), la două săptămâni nivolumab 3 mg/kg intravenos (IV). La 9 (%24) s-a obținut răspuns obiectiv, la 2 (%5) complet și la 17 (%46) boală stabilă ca cel mai bun răspuns. Supraviețuirea fără progresie mediană era 4,1 luni și globală 11,5 luni. Cu PD-L1 pozitiv, la 24 de pacienți KEYNOTE-028 a administrat până la doi ani, la fiecare 2 săptămâni, pembrolizumab 10 mg/kg IV: la 4 (%17) răspuns parțial și la 10 (%42) boală stabilă ca cel mai bun răspuns. La 112 pacienți cu SCC anal metastatic ori inoperabil progresat după prima linie, faza II KEYNOTE-158 a dat timp de 2 ani ori până la progresie, la 3 săptămâni, pembrolizumab 200 mg IV. După urmărire mediană de 34,7 luni, 12 aveau răspuns obiectiv (%11), iar 6 (%5) complet. Supraviețuirea fără progresie era însă numai 2,1 luni și globală 11,9 luni. La 94 de pacienți local avansați ori metastatici după progresie sub platină, faza 2 POD1UM-202 a dat la 4 săptămâni retifanlimab 500 mg IV, obținând %14 răspuns obiectiv (1 complet), %13 parțial și %35 boală stabilă; controlul era %49. Răspunsul median dura 9,5 luni, supraviețuirea fără progresie 2,3 luni și globală 10,1 luni.

Cum se urmărește cancerul anal?

Nu există studii prospective de ghidare după tratamentul SCC anal. Cele mai multe recidive apar în primii trei ani, necesitând urmărire mai apropiată. NCCN recomandă reevaluare prin tușeu rectal (PRM) la 8-12 săptămâni după KRT, clasificând clinic răspunsul complet, boala persistentă sau progresivă. Pentru răspuns complet se recomandă timp de cinci ani, la 3-6 luni, PRM, anoscopie și examinare inghinală. Totodată, timp de 3 ani, anual CT cu contrast toracic, abdominal și pelvin ori RM.

Dovezile sunt insuficiente pentru recomandarea FDG-PET/CT, tomografia cu emisie de pozitroni cu fluorodeoxiglucoză, în evaluarea răspunsului sau urmărire.

Ce se face dacă apare boală persistentă / recidivată la urmărire?

Factorii de risc includ tumoră primară >5 cm, ganglioni implicați, aderență slabă, reduceri inutile ale dozei chimioterapice și întârzieri.

Persistența ori recidiva locală după KRT poate fi tratată chirurgical prin APR, dar controlul îndelungat se obține numai în %24-40 dintre recidivele locale SCC.

APR este preferată și pentru persistență după KRT. Potrivit ACT II, suspiciunea clinică la prima examinare de 8-12 săptămâni poate fi urmărită până la șase luni după RT și chimioterapie dacă nu progresează. Progresia oricând ori suspiciunea persistenței la șase luni sau mai târziu necesită biopsie; confirmarea persistenței sau recidivei indică salvare prin APR.

Eficacitatea salvării nechirurgicale pentru păstrarea sfincterului în boala persistentă este necunoscută. Într-un studiu mic cu 22 de pacienți, 4 au obținut supraviețuire îndelungată fără boală după KRT de salvare FU-cisplatină. Datele nu permit concluzie clară. Continuarea tratamentului conservator al sfincterului în persistență/recidivă este dificilă și necesită evaluare multidisciplinară.