Analkrebs: Symptome, Ursachen und Behandlung

Analkrebs, auch als Krebs des Afters bekannt, ist zwar selten, doch sowohl seine Häufigkeit als auch seine Sterblichkeitsrate nehmen zu. US-Daten zwischen 2001 und 2015 zeigen einen jährlichen Anstieg der Erkrankungshäufigkeit um 2,7 Prozent und der krankheitsbedingten Sterblichkeit um 3,1 Prozent. Damit zählt Analkrebs in den USA hinsichtlich Inzidenz und Sterblichkeit zu den am schnellsten zunehmenden Krebsarten. Im genannten Zeitraum änderte sich auch die Verteilung der Diagnosestadien: Die Häufigkeit bei Diagnose bereits fortgeschrittener Analkrebserkrankungen verdreifachte sich. Deshalb ist eine richtige Krankheitsbehandlung von großer Bedeutung.

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Die meisten Krebserkrankungen der Analregion sind „Plattenepithelkarzinome“, und bei mehr als %90 der analen Plattenepithelkarzinome ist das humane Papillomavirus die Ursache (HPV). Laut einer US-Untersuchung wissen mehr als %75 der Erwachsenen nicht, dass HPV Krebs verursachen kann. Dabei zählt die HPV-Infektion zu den wichtigsten vermeidbaren Krebsursachen.

Was ist Analkrebs?

Analkarzinome entstehen im 2,5-3,5 cm langen, Anus oder After genannten Abschnitt am Ende des Verdauungssystems. Sie werden auch als Afterkrebs bezeichnet. Analkrebs unterscheidet sich vom kolorektalen, also Dickdarmkrebs und ist wesentlich seltener. Die Zahl neuer Fälle steigt jedoch insbesondere in westlichen Gesellschaften. Verschiedene Risikofaktoren erhöhen die Erkrankungswahrscheinlichkeit; annähernd %90 werden jedoch durch das humane Papillomavirus (HPV) verursacht. Die meisten Fälle treten nach dem 60. Lebensjahr auf. Frauen sind häufiger betroffen als Männer.

Die folgende Infografik zeigt die Bedeutung, Symptome, Risikofaktoren und Arten von Analkrebs anschaulich.

Welche Symptome hat Analkrebs?

Analkrebs verursacht nicht immer Symptome. Von 10 Fällen sind üblicherweise 2 asymptomatisch (beschwerdefrei). Mögliche Symptome sind;

• Blutung aus dem Rektum: Dies gehört zu den häufigsten Symptomen. Die Blutung ist meist deutlich am After sichtbar oder fällt als Blutspuren auf dem Stuhl auf. Dunkler oder fester Stuhl kann auf eine Blutung hinweisen.
• Juckreiz im oder um das Rektum: Juckreiz am After kann viele unterschiedliche Ursachen haben. Analkrebs ist meist asymptomatisch, steht also überwiegend nicht mit analem Juckreiz in Zusammenhang.
• Eine Raumforderung oder ein Völlegefühl am After: Mit zunehmendem Tumorwachstum kann sich eine Raumforderung oder ein Völlegefühl am After entwickeln. Dieses Symptom tritt häufiger in fortgeschrittenen Stadien auf.
• Schmerzen am After: Analkrebs kann Schmerzen in der Analregion verursachen. Dieses Symptom ähnelt jedoch auch Schmerzen durch andere Erkrankungen.
• Veränderte Stuhlgewohnheiten, dünner werdender Stuhl: Analkrebs kann die Darmbewegungen verändern und dünneren Stuhl verursachen. Diese Symptome ähneln auch denen anderer Darmprobleme.
• Ausfluss am After: Analkrebs kann Ausfluss am After verursachen. Dieses Symptom ähnelt jedoch auch Ausfluss aufgrund anderer Erkrankungen.
• Verlust der Kontrolle über die Darmbewegungen: Analkrebs kann Schwierigkeiten oder einen Verlust der Kontrolle über die Darmbewegungen verursachen. Dieses Symptom ähnelt jedoch auch anderen Darmproblemen.
• Weitere Symptome wie Beckenschmerzen und Gewichtsverlust: Mit fortschreitender Erkrankung kann Analkrebs auch Beckenschmerzen und Gewichtsverlust verursachen.

In manchen Fällen können Fachärzte bei der Untersuchung geschwollene Lymphknoten in der Leiste oder um den After feststellen.

Im Anus entstehende Tumoren können mit einer Entzündungsreaktion auf bestimmte Infektionen wie das humane Papillomavirus (HPV) 16 und 18 zusammenhängen. Bei Menschen mit HPV in der Analregion ist das Analkrebsrisiko 40-mal höher als normal. Auch Männer mit genitalen Virusinfektionen haben ein erhöhtes Analkrebsrisiko.

Analkrebs zeigt meist erst in fortgeschrittenen Tumorstadien Symptome. Diese sind schwer von Hämorrhoiden zu unterscheiden. Daher ist bei Juckreiz die Vorstellung bei einem Facharzt immer der richtige Weg.

Nachfolgend sind mögliche Erkrankungen der Analregion dargestellt.

Welche Ursachen / Risikofaktoren hat Analkrebs?

Zahlreiche Risikofaktoren sind mit Analkrebs verbunden. Die wichtigsten sind:

• Humanes Papillomavirus (HPV): Bestimmte HPV-Typen stehen eng mit Analkrebs in Verbindung. Bei ungefähr % 79 der Betroffenen findet sich HPV 16 oder 18, bei % 8 andere HPV-Typen.
• Mehrere Sexualpartner: Mehr als ein Sexualpartner erhöht das Risiko für Analkrebs und HPV.
• Analverkehr: Analverkehr erhöht bei Männern und Frauen das Analkrebsrisiko. Bei HIV-positiven und homosexuellen Männern ist das Risiko gegenüber der Allgemeinbevölkerung 90-mal höher.
• Andere Krebserkrankungen: Frauen mit Vaginal- oder Zervixkarzinom (Gebärmutterhalskrebs) sowie Männer mit Peniskrebs haben ein erhöhtes Analkrebsrisiko. Auch dies hängt mit einer HPV-Infektion zusammen.
• Alter: Wie bei den meisten Krebsarten steigt das Analkrebsrisiko im höheren Alter.
• Geschwächtes Immunsystem: Menschen mit HIV oder AIDS sowie Personen, die nach einer Transplantation (Organübertragung) immunsuppressive Medikamente einnehmen, haben ein erhöhtes Risiko.
• Rauchen: Raucher haben ein wesentlich höheres Risiko für Anal- und andere Krebserkrankungen als Nichtraucher.
• Chronische örtliche Entzündung: Gutartige (benigne) Veränderungen der Analregion wie Hämorrhoiden oder Fisteln können durch die von ihnen verursachte Entzündung das Analkrebsrisiko erhöhen.

Welche Arten von Analkrebs gibt es?

• Squamöses Karzinom (Plattenepithelkarzinom): %90 der Analkarzinome sind Plattenepithelkarzinome (SCC). Dieser Krebs beginnt in den flachen Zellen, die den größten Teil des Analkanals sowie den unteren Bereich des Anus auskleiden.
• Adenokarzinom: Diese Art beginnt in den Zellen des oberen Anus oder in den schleimbildenden Drüsen unter der analen Auskleidung.
• Perianale Hautkarzinome: Krebserkrankungen der Haut um den Anus, die höchstens 5 cm davon entfernt liegen, werden als perianale Hautkarzinome eingestuft.

Wie wird Analkrebs diagnostiziert?

Die Diagnose erfolgt durch eine Biopsie der bei digitaler rektaler Untersuchung und Anoskopie festgestellten Raumforderung. Die Anoskopie ist ein bildgebendes Verfahren, bei dem ein Anoskop (ein beleuchtetes Rohr) zur Untersuchung von Analkanal und Rektum verwendet wird. Bei der Biopsie wird Tumorgewebe entnommen. Die Proben werden anschließend unter dem Mikroskop auf Krebszeichen untersucht. Die Biopsie ermöglicht sowohl die Krebsdiagnose als auch die Bestimmung von Eigenschaften wie dem histologischen Tumorsubtyp.

Wird ein Tumor in der Analregion festgestellt, muss seine anatomische Lage genau definiert werden. Bei Tumoren, die den anorektalen Übergang überlappen, kann der anatomische Ursprung schwer zu bestimmen sein. Liegen sie mehr als 2 cm proximal der Linea dentata oder proximal des anorektalen Rings, werden sie allgemein als Rektumkarzinome eingestuft; bei einer Lage 2 cm oder weniger proximal der Linea dentata als Analkarzinome. Aus der Haut am oder distal des squamösen mukokutanen Übergangs entstehende Karzinome sowie Hautkarzinome um den Anus in höchstens 5 cm Entfernung werden als perianale Hautkarzinome klassifiziert.

Nach der Diagnose Analkrebs werden weiterführende bildgebende Untersuchungen durchgeführt, um das Stadium und eine Ausbreitung in andere Körperregionen (Metastasierung) festzustellen, beispielsweise Magnetresonanztomografie und PET-Tomografie .

Wie erfolgt die Stadieneinteilung bei Analkrebs?

Wie bei anderen Krebsarten richtet sich die Behandlung nach dem Krankheitsstadium. Für das Staging werden Tumorgröße, Invasion benachbarter Strukturen, Lymphknotenmetastasen und Fernmetastasen untersucht. Dazu gehören die körperliche Untersuchung und Biopsie des Primärtumors, eine gynäkologische Untersuchung, eine Leistenuntersuchung, PET-Scan, Thorax-CT sowie CT oder MRT von Bauch und Becken.

Nachfolgend ist die TNM-Stadieneinteilung des Analkrebses zu sehen:

Daraus ergibt sich die endgültige Stadieneinteilung nach TNM wie folgt:

• Stadium 1: Tumordurchmesser 2 cm oder weniger.
• Stadium 2: Tumordurchmesser über 2 cm.
• Stadium 3: Ausbreitung des Tumors in benachbarte Organe wie Vagina, Harnröhre oder Blase oder in Lymphknoten nahe dem Becken/Rektum.
• Stadium 4: Ausbreitung des Analkrebses in entfernte Regionen wie Lunge, Leber oder Gehirn (Metastasen).

Behandlung von Analkrebs

Welche Faktoren bestimmen die Behandlung?

Bei der Behandlungsplanung werden zunächst Lage, histologischer Subtyp und Stadium des Tumors bestimmt. Nach der Feststellung dieser Tumoreigenschaften werden weitere patientenbezogene Faktoren bewertet, die die Therapieentscheidung beeinflussen, etwa Alter, Leistungszustand, Begleiterkrankungen und HIV-Positivität.

HIV-infizierte Patienten

Beim HIV-assoziierten analen SCC ist die Behandlung dieselbe wie bei Nichtinfizierten; lokale Kontrolle, Ansprechraten und Überlebenszeiten sind ebenfalls vergleichbar. Eine niedrige CD4-Zellzahl erhöht außerdem nicht das Risiko behandlungsbedingter Toxizität. Patienten mit aktiven HIV/AIDS-assoziierten Komplikationen oder entsprechender Vorgeschichte (etwa opportunistischen Infektionen oder anderen HIV-assoziierten Krebsarten) können jedoch volle Therapiedosen und Mitomycin, ein Standardchemotherapeutikum bei Analkrebs, möglicherweise nicht vertragen. Bei ihnen können Dosisanpassungen oder eine Behandlung ohne Mitomycin erforderlich sein.

Präklinische Daten zeigen, dass die Tumormikroumgebung bei HIV-positiven Menschen der bei HIV-negativen entspricht. Bei metastasiertem analem SCC wird empfohlen, die Immuntherapieentscheidung unabhängig vom HIV-Status zu treffen.

Ältere Patienten oder Patienten mit umfangreichen Begleiterkrankungen

Auch hier ist die Standardtherapie wie bei jungen Patienten ohne Begleiterkrankungen die gemeinsame Gabe von Chemotherapie und Strahlentherapie (Radiochemotherapie -KRT). Trotz unzureichender klinischer Studien kann eine Dosisreduktion von gleichzeitig mit RT verabreichtem Mitomycin und Fluorouracil (FU) erwogen werden. Bei älteren oder schwer vorerkrankten Patienten mit T1N0-Tumoren kann sogar der Verzicht auf Mitomycin und die alleinige Gabe von FU gleichzeitig zur Strahlentherapie erwogen werden.

Wie werden andere Krebsarten der Analregion als Plattenepithelkarzinome behandelt?

Perianaler Hautkrebs

Bei gut differenzierten perianalen Plattenepithelkarzinomen der Haut im Stadium T1N0 (also kleiner als 2 cm, keine Ausbreitung), die eine eindeutig vom Analkanal getrennte Hautläsion bilden, genügt eine alleinige weite lokale Exzision, wenn unter Erhalt der Schließmuskeln tumorfreie Resektionsränder erreicht werden können – der Tumor also vollständig entfernt werden kann. Bei histologischen Hochrisikomerkmalen wie schlechter Differenzierung oder perineuraler Invasion ist eine postoperative Strahlentherapie jedoch eine Option.

Ist der Tumor größer als 2 cm, würde die Operation die Schließmuskelfunktion gefährden, sind Lymphknoten befallen oder lässt sich die anatomische Tumorlage nicht eindeutig vom Analkanal abgrenzen, wird eine FU- und Mitomycin-basierte Radiochemotherapie empfohlen. Die Operation sollte einer persistierenden oder wiederkehrenden Erkrankung vorbehalten bleiben.

Anales Adenokarzinom

Bei lokalisierten Adenokarzinomen des Analkanals wird eine Behandlung wie bei lokalisierten rektalen Adenokarzinomen empfohlen: Operation (abdominoperineale Resektion-APR) und FU-basierte Radiochemotherapie vor oder nach der Operation, statt einer FU- und Mitomycin-basierten Radiochemotherapie wie bei lokalisiertem analem SCC.

Rektales Plattenepithelkarzinom

Rektale Plattenepithelkarzinome werden als in das distale Rektum reichende anale Plattenepithelkarzinome betrachtet und wie anale SCC behandelt. Deshalb wird auch hier eine Radiochemotherapie mit FU und Mitomycin empfohlen.

Wie wird ein anales Plattenepithelkarzinom behandelt?

Behandlung der lokalisierten Erkrankung

Bei lokalisierten analen SCC ist selbst im Stadium 1 die gleichzeitige Radiochemotherapie Standard. Zwar gibt es keine randomisierten klinischen Studien zum direkten Vergleich mit einer Operation, doch erhält die KRT den analen Schließmuskel und kann bei %70-85 der Patienten vollständige Heilung erreichen. Eine lokale Exzision kann bei sorgfältig ausgewählten Patienten mit oberflächlich invasiven Tumoren infrage kommen: Basalmembraninvasion höchstens 3 mm, maximale horizontale Ausbreitung höchstens 7 mm und Größe unter 1 cm. Bisherige Studien verglichen die lokale Exzision bei diesen Patienten jedoch nicht mit RT oder Radiochemotherapie. Wird dieses Verfahren gewählt, sind daher engmaschige Kontrollen und bei einem Rückfall ein sofortiger KRT-Beginn zwingend.

Als anfängliches KRT-Regime werden FU und Mitomycin gleichzeitig mit RT bevorzugt. Die NCCN-Leitlinien empfehlen entsprechend der Studie „RTOG 98-11“ folgendes Protokoll: an den Tagen 1-4. und 29-32. infusionelles FU mit 1000 mg/m² sowie an den Tagen 1. und 29. Mitomycin mit 10 mg/m² (maximal 20 mg pro Dosis). Die ESMO-Leitlinien empfehlen entsprechend der Studie „ACT II“ an den Tagen 1-4. und 29-32. infusionelles FU mit 1000 mg/m² und ausschließlich am 1. Tag eine Einzeldosis Mitomycin mit 12 mg/m² (maximal 20 mg). Beide Protokolle sind anwendbar. Weitere von NCCN und ESMO empfohlene gleichzeitig mit RT verabreichte Chemotherapiealternativen sind FU+ Cisplatin oder Mitomycin+Capecitabin.

Behandlung der lokal fortgeschrittenen Erkrankung

Bei lokal fortgeschrittenem (T3/4 oder N1b/c) analem SCC umfasst die Standardbehandlung ähnlich wie bei lokalisierter Erkrankung RT mit gleichzeitiger FU- und Mitomycin-Chemotherapie. Lediglich die gesamte RT-Dosis soll um 10-14 Gy höher sein (gegenüber 45 nun 55-59). Mit der Standardradiochemotherapie können bei %50-60 dieser Patienten vollständige Heilungen erreicht werden.

Behandlung der metastasierten Erkrankung

Bei metastasiertem analem SCC ist die systemische Therapie Standard. Unter Patienten mit isolierten Lebermetastasen könnte eine kleine Untergruppe von einer Resektion profitieren; Auswahlkriterien dafür sind jedoch nicht definiert.

Ein isolierter Befall paraaortaler Lymphknoten ist selten und gilt als M1-Erkrankung (Stadium IV). Obwohl die optimale Behandlung nicht definiert ist, stellt eine KRT unter Einbeziehung der paraaortalen Lymphknoten in das Bestrahlungsfeld einen vernünftigen Ansatz dar. Diese Patienten haben jedoch ein hohes Risiko für weitere Metastasen.

Systemische Chemotherapie

Nach ESMO- und NCCN-Leitlinien ist Carboplatin+Paclitaxel das bevorzugte Erstlinienregime bei metastasiertem analem SCC. Weitere Alternativen sind Cisplatin+FU und modifiziertes DCF (Docetaxel, Cisplatin, FU).

In der InterAACT-Studie wurden 91 zuvor unbehandelte Patienten mit metastasiertem analem SCC randomisiert: Eine Gruppe erhielt Carboplatin (AUC=5, alle 28 Tage)+wöchentliches Paclitaxel (80 mg/m², an den Tagen 1, 8 und 15., alle 28 Tage), die andere Cisplatin (60 mg/m², alle 21 Tage)+infusionelles FU (1000 mg/m², an den Tagen 1-4., alle 21 Tage), also 2 Gruppen. Die Ansprechraten als primärer Endpunkt waren ähnlich (%59 gegenüber %57), doch Gesamtüberleben (20 gegenüber 12,3 Monaten) und Toxizitätsprofil (schwere Nebenwirkungen %36 gegenüber %62) waren in der Carboplatin+Paclitaxel-Gruppe signifikant besser.

Neben dem Protokoll mit Carboplatin alle 28 Tage an 1 Tag und wöchentlichem Paclitaxel wird häufig auch ein Protokoll verwendet, bei dem beide Medikamente alle 3 Wochen an 1 Tag gegeben werden. Ob sich die Protokolle hinsichtlich behandlungsbedingter Toxizität unterscheiden, ist unbekannt. Beide Anwendungen sind jedoch vernünftig.

Immuntherapie

Immuntherapien mit einem einzelnen Wirkstoff gegen den Signalweg des programmierten Zelltodrezeptors-1 (PD-1) werden für metastasiertes anales SCC mit Progression (Krankheitsverschlechterung) nach der Erstlinientherapie empfohlen. Kriterien für die optimale Auswahl der wahrscheinlich am stärksten profitierenden Patienten sind noch nicht festgelegt. Daher wird eine Untersuchung auf PD-L1-Überexpression derzeit nicht empfohlen. Klinische Studien zur Kombination dieser Immuntherapeutika mit zytotoxischen Chemotherapeutika in der Erstlinie laufen zwar, eindeutige Daten liegen aber noch nicht vor.

Bei metastasiertem SCC wurden vielversprechende Ergebnisse mit den PD-1-blockierenden Wirkstoffen Nivolumab, Pembrolizumab und Retifanlimab berichtet. Eine kleine Phase-II-Studie umfasste 37 Patienten mit chemotherapieresistentem metastasiertem analem SCC, deren PD-1-Expression nicht untersucht wurde. Sie erhielten median 6 Zyklen (3-10 Zyklen) Nivolumab intravenös (IV), alle zwei Wochen mit 3 mg/kg. Bei 9 Patienten (%24) wurde ein objektives, bei 2 (%5) ein vollständiges Ansprechen und bei 17 (%46) eine stabile Erkrankung als bestes Ansprechen erreicht. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 4,1 Monate, das mediane Gesamtüberleben 11,5 Monate. In KEYNOTE-028 mit 24 Patienten mit PD-L1-positivem analem SCC wurde Pembrolizumab bis zu zwei Jahre alle 2 Wochen mit 10 mg/kg IV verabreicht. Bei 4 Patienten (%17) wurde ein partielles Ansprechen, bei 10 (%42) eine stabile Erkrankung als bestes Ansprechen erreicht. Die Phase-II-Studie KEYNOTE-158 untersuchte 112 Patienten mit nach Erstlinientherapie progredientem metastasiertem oder nicht operablem analem SCC. Die Patienten erhielten 2 Jahre oder bis zur Progression alle 3 Wochen 200 mg IV Pembrolizumab. Bei median 34,7 Monaten Nachbeobachtung hatten 12 Patienten ein objektives Ansprechen (%11) und 6 (%5) ein vollständiges Ansprechen. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug jedoch nur 2,1 Monate und das mediane Gesamtüberleben 11,9 Monate. Die Phase-2-Studie POD1UM-202 untersuchte 94 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem analem SCC nach Progression unter platinbasierter Erstlinientherapie. Mit 500 mg IV Retifanlimab alle 4 Wochen wurden %14 objektives Ansprechen (bei 1 Patienten vollständig), %13 partielles Ansprechen und %35 stabile Erkrankung erreicht; die Krankheitskontrollrate betrug %49. Berichtet wurden eine mediane Ansprechdauer von 9,5 Monaten, ein medianes progressionsfreies Überleben von 2,3 Monaten und ein medianes Gesamtüberleben von 10,1 Monaten.

Wie wird Analkrebs nachkontrolliert?

Es gibt keine prospektiven (vorausschauenden) Studien als Orientierung für die Nachsorgestrategie nach Behandlung eines analen SCC. Die meisten Rückfälle treten in den ersten drei Jahren auf, weshalb in diesem Zeitraum engmaschigere Kontrollen nötig sind. NCCN empfiehlt eine erneute Beurteilung 8-12 Wochen nach KRT mittels digitaler rektaler Untersuchung (PRM) und eine klinische Einteilung in vollständiges Ansprechen, persistierende oder fortschreitende Erkrankung. Bei vollständigem Ansprechen werden über fünf Jahre alle 3-6 Monate PRM, Anoskopie und Untersuchung der Leistenlymphknoten empfohlen. Außerdem sollen über 3 Jahre jährlich kontrastverstärkte CT oder MRT von Thorax, Bauch und Becken erfolgen.

Für eine Empfehlung der Fluordesoxyglukose-Positronen-Emissions-Tomografie (FDG-PET/BT) zur Beurteilung des Therapieansprechens oder zur Nachsorge behandelter Analkarzinome reichen die Belege nicht aus.

Was geschieht bei persistierender / wiederkehrender Erkrankung während der Nachsorge?

Risikofaktoren für Rückfall oder Persistenz sind eine Primärtumorgröße >5 cm, Lymphknotenbefall, geringe Therapietreue, unnötige Chemotherapiedosisreduktionen und Behandlungsverzögerungen.

Nach KRT persistierende oder lokal wiederkehrende Erkrankungen können chirurgisch mittels abdominoperinealer Resektion-APR erfolgreich behandelt werden. Allerdings gelingt eine langfristige Krankheitskontrolle nur bei %24-40 der lokal rezidivierten analen SCC.

APR ist auch bei nach KRT-Abschluss fortbestehender Erkrankung die bevorzugte Behandlung. Aufgrund der ACT-II-Daten können Patienten, bei denen bei der ersten körperlichen Untersuchung 8-12 Wochen nach Behandlung ein klinischer Verdacht auf Persistenz besteht, ohne Progression bis sechs Monate nach Abschluss von RT und Chemotherapie beobachtet werden. Bei Progression zu irgendeinem Zeitpunkt dieser Nachbeobachtung oder bei weiterbestehendem klinischem Verdacht sechs Monate oder länger nach KRT-Abschluss wird eine Biopsie empfohlen. Bestätigt sie Persistenz oder Rezidiv, soll eine Salvage-Behandlung mittels APR erfolgen.

Die Wirksamkeit einer nichtoperativen Salvage-Therapie zum Erhalt des analen Schließmuskels bei persistierender Erkrankung ist unbekannt. In einer kleinen Studie mit 22 Patienten wurde bei 4 Patienten nach Salvage-KRT mit FU und Cisplatin ein langfristiges krankheitsfreies Überleben berichtet. Die Daten reichen jedoch für eine eindeutige Schlussfolgerung nicht aus. Deshalb ist die Entscheidung, bei persistierender/rezidivierender Erkrankung eine schließmuskelerhaltende Behandlung fortzuführen, schwierig und erfordert eine multidisziplinäre Bewertung.