Vom 2. Weltkrieg zum Nobelpreis: Dr. Harald zur Hausen und die Entdeckung, dass HPV Gebärmutterhalskrebs verursacht

Dr. Harald, dessen bahnbrechende Arbeiten uns die Chance eröffneten, eine Krebsart – den Gebärmutterhalskrebs – nahezu vollständig zu beseitigen, wurde 1936 geboren. Seine Kindheit verbrachte er in Gelsenkirchen, einem der vom 2. Weltkrieg besonders betroffenen Orte. Der Krieg verursachte zwar keine Todesfälle in seiner Familie, verhinderte jedoch den Abschluss seiner Grundschulbildung. Dennoch gab er nicht auf und begann mit 10 Jahren das Gymnasium, eine höhere Schule für gute Schüler in Deutschland. Im ersten Jahr hatte er wegen seiner unvollständigen Grundschulbildung große Schwierigkeiten, holte die Lücken später aber durch intensive Arbeit auf. Seine Schulbildung schloss er 1955 erfolgreich in Norddeutschland ab, wohin seine Familie gezogen war.

Seit seiner Kindheit wollte er wegen seines Interesses an Biologie, Tieren und Blumen Wissenschaftler werden. Nach der Schule musste Dr. Harald zwischen Biologie und Medizin wählen. Er entschied sich für Medizin und begann an der Universität Bonn. Seine Liebe zur Biologie gab er jedoch nicht auf und besuchte trotz Schwierigkeiten während der ersten beiden Jahre auch Biologievorlesungen. Bei der Prüfung im zweiten Studienjahr erzielte er ein gutes Ergebnis. Diese Prüfung habe ihm Selbstvertrauen gegeben, berichtet er. 1960 schloss er das Studium ab. Die folgenden beiden Jahre absolvierte er als Arzt im Praktikum und wurde anschließend praktischer Arzt.

Danach begann er an der Universität Düsseldorf in der Mikrobiologie und Immunologie zu arbeiten. Diese Zeit beschreibt er so: „Anfangs zweifelte ich zum ersten und einzigen Mal in meinem Leben daran, die akademische Laufbahn gewählt zu haben, und dachte an eine Rückkehr ins Krankenhaus. Bald darauf faszinierten mich jedoch die experimentellen Arbeiten, und ich erkannte, dass meine Entscheidung richtig gewesen war.“ So schildert er es. In den ersten Jahren seiner wissenschaftlichen Laufbahn lernte er über die Entwicklung und Früherkennung von Bakterien und Viren und begann zugleich, virusbedingte Chromosomenveränderungen zu untersuchen.

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In seinem 3. Jahr in Düsseldorf empfand er seine Ausbildung als unzureichend und suchte besonders in Amerika nach Möglichkeiten für eine Postdoktorandenausbildung. Damals erhielt er ein Angebot des Kinderkrankenhauses von Philadelphia und begann dort 1965 zu arbeiten. Sein Labor untersuchte intensiv das damals neu entdeckte Epstein-Barr-Virus (EBV), insbesondere diagnostische Tests und seine Epidemiologie. Nachdem damals bei Patienten mit Burkitt-Lymphom die Bildung von Antikörpern gegen virale Antigene nachgewiesen worden war, fühlte sich Dr. Harald verpflichtet, diesen Erreger zu untersuchen. Bei den sich rasch entwickelnden molekularbiologischen Diagnosemethoden fühlte er sich jedoch unzureichend vorbereitet. Deshalb bat er den Laborleiter um Erlaubnis, an Adenoviren zu arbeiten. Er begann, Chromosomenveränderungen in adenovirusinfizierten menschlichen Zellen zu untersuchen, und wies zugleich das Epstein-Barr-Virus aus antigenpositiven Burkitt-Lymphomzellen im Elektronenmikroskop nach. In denselben Jahren wurden die immortalisierende Wirkung von EBV auf B-Lymphozyten und seine Rolle als Ursache der infektiösen Mononukleose gezeigt.

Abbildung 1. Harald zur Hausen 1967 mit zwei Technikern im Labor des Kinderkrankenhauses von Philadelphia.

1968 erhielt Dr. Harald von der Universität Würzburg das Angebot, eine eigene Arbeitsgruppe aufzubauen. Er kehrte in sein Land zurück und beschloss, dort ausschließlich an EBV zu arbeiten. Sein Ziel war der Nachweis von EBV- DNAin sämtlichen Burkitt-Lymphomzellen und ihres Zusammenhangs mit wiederkehrenden Infektionen. Dafür sammelte und untersuchte er gemeinsam mit Dr. Werner Henle und Dr. George Klein Biopsien und serologische Proben von Burkitt-Lymphomen und Nasopharynxkarzinomen . Anschließend wurde EBV-DNA in den Biopsieproben nachgewiesen. Dies war zugleich die erste in Tumoren nachgewiesene Virus-DNA.

1972 wurde Dr. Harald zum Leiter des in Nürnberg gegründeten Instituts für Virologie ernannt. Dort konzentrierte er seine Untersuchungen auf Gebärmutterhalskrebs, auch Zervixkrebs genannt, für den seit Langem virale Erreger verantwortlich gemacht wurden. Bei diesem gegen Ende der 1960er-Jahre populär gewordenen Thema galt Herpes-simplex-Typ 2 (HSV-2) als Hauptverdächtiger. Er bat seinen Freund Dr. Heinrich Schulte-Holthausen, dies zu untersuchen. Mit derselben Technik, die zuvor bei EBV eingesetzt worden war, fand Dr. Heinrich trotz wiederholter Versuche keinen Zusammenhang.

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Dr. Harald untersuchte frühere Arbeiten. Aus den dort beschriebenen Übergängen von Genitalwarzen in Plattenepithelkarzinome und dem Vorkommen typischer Papillomaviruspartikel in Genitalwarzen entwickelte er eine Hypothese über den Zusammenhang von Gebärmutterhalskrebs und Papillomaviren und setzte seine Forschung fort. Obwohl er in vielen gesammelten Biopsien Übereinstimmungen mit Fußsohlenwarzen fand, blieben die Ergebnisse aus Genitalwarzen- und Gebärmutterhalskrebsbiopsien negativ. Daraufhin arbeitete er mit der Vorstellung weiter, dass unterschiedliche Papillomavirustypen existieren könnten. In den folgenden Jahren identifizierten Dr. Harald und die in Paris arbeitende Gruppe von Dr. Orth zahlreiche Papillomaviren. Heute sind über 100 Typen bekannt; etwa 30 davon verursachen verschiedene Warzen beim Menschen, und eine kleinere Zahl verursacht unterschiedliche Krebserkrankungen.

1977 wurde Dr. Harald zum Leiter des in Freiburg gegründeten Instituts für Virologie ernannt und setzte dort seine Forschung mit seinen Nürnberger Kollegen fort. 1979 gelang seinen Mitarbeitern Dr. Gissmann und Dr. Ethel-Michele aus einer Genitalwarze der Nachweis von humanem Papillomavirus-6 (HPV-6) durch dessen DNA. In späteren Untersuchungen wurde HPV-11 aus einem Larynxpapillom, also einem Stimmbandknötchen, gewonnen. In einer auf HPV-11 basierenden Untersuchung war eine von 24 Gebärmutterhalskrebsbiopsien HPV-11-positiv.

1983 wurde HPV-16, ein Jahr später HPV-18 nachgewiesen. Nach dem Nachweis dieser beiden Viren begann die Untersuchung ihres Zusammenhangs mit Gebärmutterhalskrebs. Dabei fand man virale DNA in die DNA der Tumorzellen integriert vor. Obwohl ein Teil der viralen DNA nicht mehr nachweisbar war, ließ sich zeigen, dass die zur HPV-DNA gehörenden E6 und E7-Gene ständig vorhanden waren und Proteine synthetisierten.

Abbildung 2. Zusammenfassung der Entdeckung, die Dr. Harald den Nobelpreis brachte: Wie sich ein Teil der HPV-Infektionen, ungefähr %0.8, im Lauf der Zeit zu Gebärmutterhalskrebs entwickelt.

Während seiner Freiburger Zeit entdeckte Dr. Harald, dass bestimmte Phorbolester verborgene EBV-DNA stimulieren. Außerdem entdeckte er ein neues lymphotropes Polyomavirus aus Lymphoblasten afrikanischer grüner Meerkatzen. Gemeinsam mit seinem Kollegen Dr. Jörg Sclehofer zeigte er zudem, dass HSV-, Polyoma-, Papilloma-, Adeno- und Vacciniaviren die Herstellung von DNA-Kopien erhöhen.

Für seine Hypothese, dass humane Papillomaviren (HPV) Gebärmutterhalskrebs verursachen, sowie die anschließende Isolierung der beiden häufigsten Papillomavirustypen und die Aufklärung ihres Wirkmechanismus erhielt Dr. Harald den Nobelpreis für Medizin oder Physiologie 2008als Auszeichnung.

1983 wurde Dr. Harald zum wissenschaftlichen Berater des Deutschen Krebsforschungszentrums ernannt. Neben dessen Neuorganisation setzte er seine Forschung zu intra- und extrazellulären Kontrollmechanismen fort, die die Aktivität viraler Onkogene verhindern. Nach 20 Jahren dort ging er 2003 in den Ruhestand und setzte seine Arbeiten in einem selbst unterhaltenen Labor fort. Außerdem blieb er Chefredakteur des International Journal of Cancer.

Die von Dr. Harald initiierten Arbeiten ermöglichten die Entwicklung von HPV-Impfstoffen, die einen Schutz von über % 90 vor Infektionen mit HPV-Typen bieten. Der vorbeugende HPV-Impfstoff erhielt 2006 die FDA-Zulassung und hat in Ländern mit regelmäßiger Anwendung die Häufigkeit von Gebärmutterhalskrebs bereits deutlich gesenkt. Das Land, das die HPV-Impfung in seinen Schulen kostenlos anbietet, ist Australien, das kurz davorsteht, Gebärmutterhalskrebs im eigenen Land vollständig zu beseitigen.

Hinweis: Es wird angenommen, dass ungefähr %5 aller Krebserkrankungen mit HPV zusammenhängen.

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