Număr special al revistei Genes Journal, pentru care am fost editor: Plasticitatea celulelor canceroase și rezistența la tratament

Cum scapă celulele canceroase de tratament?

Revista științifică internațională cu evaluare inter pares Genes (MDPI) a lansat un număr special dedicat modului în care celulele canceroase supraviețuiesc sub presiunea tratamentului schimbându-și identitatea și dezvoltă rezistență la medicamente: „Genomic and Epigenomic Drivers of Cancer Cell Plasticity and Therapy Resistance” (Factorii genomici și epigenomici ai plasticității celulelor canceroase și ai rezistenței la tratament). Dr. Muharrem Okan Çakır, inginer genetician, și cu mine suntem editori invitați ai acestui număr special. Trimiterea articolelor este deschisă până la 5 august 2027. În acest articol vă explic tema numărului special, de ce este importantă pentru mine și cum pot contribui cercetătorii. Biologia de bază a cancerului o găsiți în articolul nostru despre biologia cancerului.

De ce este important acest subiect?

Medicamentele țintite și imunoterapiile au schimbat fața tratamentului în multe tipuri de cancer. Totuși, așa cum văd în fiecare zi în clinică, cea mai mare limită a acestor tratamente rămâne aceeași: o parte importantă a tumorilor care răspund bine la început încep, după o vreme, să crească din nou în ciuda medicamentului. Mulți ani s-a considerat că această rezistență apare în principal prin mutații noi, adică prin modificări permanente ale ADN-ului (cum dezvoltă celulele canceroase rezistență la tratament?).

Cercetările din ultimii ani au lărgit imaginea. O parte dintre celulele canceroase pot scăpa de medicament fără ca secvența ADN să se schimbe, modificându-și setările epigenetice, care decid ce gene rămân active sau inactive. Unele trec temporar într-o stare asemănătoare „somnului” și se înmulțesc din nou după încheierea tratamentului; altele capătă o identitate celulară complet diferită. De exemplu, se știe că în cancerul pulmonar cu mutație EGFR o parte a tumorii se poate transforma sub tratament în cancer pulmonar cu celule mici; rezistența la inhibitorii RAS din cancerul pancreatic implică, de asemenea, mecanisme de adaptare similare (cancerul pulmonar cu mutație EGFR, rezistența la inhibitorii RAS).

Această capacitate de adaptare se numește plasticitate celulară. Înțelegerea plasticității este una dintre cheile pentru a anticipa rezistența înainte ca ea să apară și pentru a dezvolta combinații de tratament care să o prevină. Împreună cu Dr. Çakır, am construit acest număr special exact în jurul acestei întrebări.

Ce este plasticitatea celulelor canceroase?

Plasticitatea celulelor canceroase este capacitatea celulelor tumorale de a-și schimba programele de expresie genică și identitatea celulară sub presiunea tratamentului sau a mediului. Această schimbare are loc adesea fără o mutație permanentă în secvența ADN, prin setări epigenetice. Rezultatul poate fi o toleranță temporară la medicament, transformarea într-un alt tip celular sau o rezistență persistentă la tratament.

O parte dintre aceste procese sunt legate de modificări ale structurii cromatinei, care determină modul în care este împachetat ADN-ul, iar o altă parte de rețelele de reglare formate de ARN-urile care nu codifică proteine. Celulele imunitare, vasele de sânge și țesutul conjunctiv din jurul tumorii influențează, de asemenea, starea în care trec celulele. De aceea, pentru a înțelege rezistența la tratament nu este suficient să privim doar lista de mutații; trebuie să vedem și cu ce program funcționează celula, cum se schimbă în timp și cum comunică cu mediul ei (secvențierea de nouă generație, descoperirea mecanismelor de rezistență cu CRISPR).

Ce acoperă numărul special?

Numărul special abordează mecanismele genomice și epigenomice care guvernează plasticitatea celulelor canceroase și efectele acestora asupra răspunsului la tratament și asupra recidivei, atât în tumorile solide, cât și în cancerele hematologice. Principalele teme incluse sunt următoarele:

• Remodelarea cromatinei: efectul modificărilor în modul de împachetare a ADN-ului asupra identității celulare.
• Transcripția și rețelele de ARN necodificator: sistemele de reglare care decid ce gene sunt activate și dezactivate și când (secvențierea ARN și transcriptomul).
• Evoluția clonală: ce grupuri de celule sunt selectate și se înmulțesc sub presiunea tratamentului.
• Interacțiunea dintre tumoră și microambient: contribuția celulelor imunitare, a țesutului conjunctiv și a vaselor de sânge la plasticitatea celulară.
• Cancerele asociate cu virusuri: de exemplu, plasticitatea și rezistența în cancerele asociate cu HPV (HPV și cancerele capului și gâtului).
• Comunicarea dintre mitocondrii și nucleu: rolul centralei energetice a celulei în rezistență și în schimbarea de identitate.

Ce metode sunt în prim-plan?

Numărul special invită în mod deosebit studiile realizate cu metode care permit observarea plasticității în timp și în funcție de poziția în țesut: analizele unicelulare, care examinează fiecare celulă în parte; metodele spațiale, care măsoară expresia genică păstrând poziția celulelor în țesut; tehnicile de trasare a liniei celulare, care reconstituie arborele genealogic al celulelor; screeningurile CRISPR, care testează ce genă este cu adevărat necesară; și organoizii obținuți în laborator din tumora pacientului. Scopul comun al acestor metode este de a urmări tumora nu ca pe o singură fotografie instantanee, ci ca pe un film care se schimbă odată cu tratamentul (un exemplu de atlas unicelular, un atlas al transcriptomului din Turcia, ce este CRISPR?).

Ca editori, punem un accent deosebit pe un aspect: vor avea prioritate studiile care pot distinge relația cauză-efect de simpla asociere, care evidențiază vulnerabilități ce pot fi țintite terapeutic sau care validează markeri ce semnalează stări celulare adaptative. Scopul nostru este să construim o punte între mecanismele genetice fundamentale și oncologia clinică și să contribuim la strategii care să anticipeze și să depășească rezistența înainte ca ea să apară (semnificația funcțională a mutațiilor, rezistența în rapoartele testelor genetice).

Cum pot contribui cercetătorii?

La numărul special pot fi trimise articole originale de cercetare, recenzii și comunicări scurte. Articolele se încarcă în sistemul online al MDPI, după înregistrare și selectarea numărului special. Pentru un articol planificat, titlul și un rezumat de aproximativ 250 de cuvinte pot fi trimise în prealabil redacției revistei, pentru o evaluare preliminară a potrivirii. Toate articolele care trec de verificarea inițială sunt supuse unei evaluări inter pares single-blind (cu anonimizarea evaluatorilor); articolele acceptate sunt publicate fără întârziere și listate împreună pe pagina numărului special.

Genes este o revistă lunară internațională, cu evaluare inter pares și acces deschis, publicată de MDPI. Datorită accesului deschis, articolele publicate pot fi citite gratuit de oriunde din lume; în schimb, autorilor li se percepe o taxă de procesare a articolului (APC; 2600 de franci elvețieni). Regulile de redactare și detaliile se găsesc pe pagina revistei cu informații pentru autori.

Ce înseamnă pentru pacienți?

Un număr special al unei reviste științifice nu înseamnă direct un tratament nou. Totuși, rezistența la tratament este una dintre cele mai dificile probleme cu care se confruntă pacienții cu cancer și medicii. O mai bună înțelegere a modului în care apare rezistența poate ajuta la anticiparea pacienților la care rezistența va apărea devreme, la alegerea ordinii sau a combinațiilor în care se administrează medicamentele și la identificarea noilor ținte care pot fi încercate atunci când apare rezistența. Astăzi, în unele tipuri de cancer, căutarea unor noi modificări genetice printr-o nouă biopsie sau printr-un test de sânge atunci când apare rezistența este un exemplu de astfel de cercetări ajunse în practica clinică (testele genomice avansate, tehnologiile de secvențiere, cancerul de prostată rezistent la castrare).

O parte importantă a studiilor din numărul special vor fi cercetări fundamentale realizate în laborator, pe modele animale sau pe probe de la pacienți. Pentru ca aceste rezultate să se transforme în tratamente, ele trebuie testate în studii clinice. În acest proces, participarea pacienților la studii clinice și donarea de probe de țesut pentru cercetarea științifică joacă, de asemenea, un rol important (ce este un studiu clinic?, cercetarea rezistenței, din laborator în clinică).

Întrebări frecvente

Ce este un număr special într-o revistă științifică?

Un număr special este o colecție de articole axate pe o anumită temă, pe care o revistă le reunește sub coordonarea unor editori invitați. Articolele trec prin procesul obișnuit de evaluare inter pares al revistei și, pe măsură ce sunt acceptate, sunt publicate și listate împreună pe pagina numărului special.

Care este tema acestui număr special?

Modul în care celulele canceroase dezvoltă rezistență la medicamente schimbându-și programele de expresie genică și identitatea sub presiunea tratamentului, precum și rolul modificărilor genetice, al reprogramării epigenetice, al ARN-urilor necodificatoare și al microambientului tumoral în acest proces.

Cine poate trimite articole și care este termenul-limită?

Toți cercetătorii care au un articol original de cercetare, o recenzie sau o comunicare scurtă pe această temă pot trimite articole prin sistemul MDPI. Termenul-limită este 5 august 2027. Taxa de procesare a articolului este de 2600 de franci elvețieni.

Ce înseamnă acest număr special pentru pacienți?

Nu oferă direct un tratament nou, dar contribuie la cunoașterea modului în care apare rezistența la tratament. Aceste cunoștințe pot ajuta în viitor la dezvoltarea unor strategii terapeutice care să anticipeze și să depășească rezistența.

Glosar

Plasticitate celulară

Capacitatea celulei canceroase de a-și schimba programul de expresie genică și identitatea.

Rezistență la tratament

Continuarea creșterii sau reluarea creșterii cancerului în ciuda unui medicament care a fost eficient la început.

Celulă „persister” tolerantă la medicamente

Celulă care supraviețuiește temporar sub presiunea medicamentului și poate redeveni sensibilă după oprirea acestuia.

Schimbarea liniei celulare

Transformarea celulelor tumorale, sub tratament, într-un alt tip celular; de exemplu, transformarea adenocarcinomului pulmonar în cancer cu celule mici.

Epigenetică

Mecanismele care reglează activarea și dezactivarea genelor fără a modifica secvența ADN.

Cromatină

ADN-ul împachetat împreună cu proteine; modul de împachetare determină cât de accesibile sunt genele pentru citire.

ARN necodificator

Molecule de ARN care nu produc proteine, dar reglează expresia genică.

Analiză unicelulară

Măsurarea separată a expresiei genice a fiecărei celule din tumoră.

Transcriptomică spațială

Măsurarea expresiei genice păstrând poziția celulelor în țesut.

Organoid

Model tisular mic, tridimensional, obținut în laborator din țesutul tumoral al pacientului.