شماره ویژه مجله ژن‌ها، که من به عنوان سردبیر آن خدمت کردم: انعطاف‌پذیری سلول‌های سرطانی و مقاومت در برابر درمان
در این مقاله
سلول‌های سرطانی چگونه از درمان می‌گریزند؟
مجله‌ی علمی بین‌المللی و داوری‌شده‌ی Genes (MDPI) ویژه‌نامه‌ای را آغاز کرده است که بررسی می‌کند سلول‌های سرطانی چگونه زیر فشار درمان با تغییر هویت خود زنده می‌مانند و در برابر داروها مقاومت پیدا می‌کنند: «Genomic and Epigenomic Drivers of Cancer Cell Plasticity and Therapy Resistance» (عوامل ژنومی و اپی‌ژنومی تعیین‌کننده‌ی شکل‌پذیری سلول سرطانی و مقاومت به درمان). من و مهندس ژنتیک، دکتر Muharrem Okan Çakır، ویراستاری مهمان این ویژه‌نامه را بر عهده داریم. ارسال مقاله تا 5 اوت 2027 امکان‌پذیر است. در این نوشته موضوع ویژه‌نامه، اهمیت آن برای خودم و راه‌های مشارکت پژوهشگران را شرح می‌دهم. زیست‌شناسی پایه‌ی سرطان را می‌توانید در نوشته‌ی ما درباره‌ی زیست‌شناسی سرطان بخوانید.
- چه چیزی؟ ویژه‌نامه‌ای در مجله‌ی Genes (ضریب تأثیر 3.1؛ CiteScore 5.9؛ نمایه‌شده در PubMed) که به شکل‌پذیری سلول سرطانی و مقاومت به درمان اختصاص دارد.
- چه کسانی؟ ویراستاران مهمان: خودم (انکولوژی بالینی، انکولوژی دقیق، مقاومت به درمان) و مهندس ژنتیک، دکتر Muharrem Okan Çakır (Kingston University London؛ ژنتیک سرطان، CRISPR، سرطان‌های مرتبط با HPV).
- موضوع: اینکه تغییرات ژنتیکی همراه با بازبرنامه‌ریزی اپی‌ژنتیکی و ریزمحیط تومور چگونه حالت‌های سلولی متحمل به دارو، تغییر تبار سلولی و مقاومت پایدار را پدید می‌آورند؛ در تومورهای توپر و سرطان‌های خون.
- چگونه می‌توان مشارکت کرد؟ مقاله‌های پژوهشی اصیل، مقاله‌های مروری و گزارش‌های کوتاه را می‌توان تا 5 اوت 2027 از راه سامانه‌ی MDPI فرستاد؛ مقاله‌های پذیرفته‌شده بی‌درنگ منتشر می‌شوند.
چرا این موضوع اهمیت دارد؟
داروهای هدفمند و ایمونوتراپی‌ها چهره‌ی درمان را در بسیاری از سرطان‌ها دگرگون کرده‌اند. اما همان‌گونه که هر روز در درمانگاه می‌بینم، بزرگ‌ترین محدودیت این درمان‌ها هنوز همان است: بخش چشمگیری از تومورهایی که در آغاز پاسخ خوبی می‌دهند، پس از مدتی با وجود دارو دوباره رشد می‌کنند. سال‌ها تصور می‌شد که این مقاومت اساساً از راه جهش‌های تازه، یعنی تغییرات پایدار در DNA، پدید می‌آید (سلول‌های سرطانی چگونه در برابر درمان مقاوم می‌شوند؟).
پژوهش‌های سال‌های اخیر این تصویر را گسترده‌تر کرده است. بخشی از سلول‌های سرطانی می‌توانند بی‌آنکه توالی DNA آن‌ها تغییر کند، با دگرگون کردن تنظیمات اپی‌ژنتیکی‌ای که روشن یا خاموش ماندن ژن‌ها را تعیین می‌کنند، از دارو بگریزند. برخی به‌طور موقت به حالتی شبیه «خواب» می‌روند و پس از پایان درمان دوباره تکثیر می‌شوند؛ برخی دیگر هویت سلولی کاملاً متفاوتی پیدا می‌کنند. برای نمونه، می‌دانیم که در سرطان ریه با جهش EGFR، بخشی از تومور ممکن است زیر درمان به سرطان ریه‌ی سلول کوچک تبدیل شود؛ مقاومتی که در سرطان پانکراس در برابر مهارکننده‌های RAS پدید می‌آید نیز سازوکارهای سازگاری مشابهی دارد (سرطان ریه با جهش EGFR، مقاومت به مهارکننده‌ی RAS).
به این توان سازگاری، شکل‌پذیری سلول (پلاستیسیته) گفته می‌شود. شناخت شکل‌پذیری یکی از کلیدهای پیش‌بینی مقاومت پیش از پیدایش آن و طراحی ترکیب‌های درمانی برای پیشگیری از آن است. من و دکتر Çakır این ویژه‌نامه را دقیقاً پیرامون همین پرسش طراحی کردیم.
شکل‌پذیری سلول سرطانی چیست؟
شکل‌پذیری سلول سرطانی توانایی سلول‌های تومور در تغییر برنامه‌های بیان ژن و هویت سلولی خود زیر فشار درمان یا محیط است. این تغییر بیشتر وقت‌ها بدون جهش پایدار در توالی DNA و از راه تنظیمات اپی‌ژنتیکی رخ می‌دهد. نتیجه‌ی آن می‌تواند تحمل موقت به دارو، تبدیل به نوع دیگری از سلول یا مقاومت پایدار به درمان باشد.
شکل 1 · سازگاری زیر فشار درمان
شکل‌پذیری چگونه به مقاومت می‌انجامد؟
بخشی از این فرایندها با تغییر در ساختار کروماتین، که شیوه‌ی بسته‌بندی DNA را تعیین می‌کند، و بخشی دیگر با شبکه‌های تنظیمی RNAهای غیرکدکننده‌ی پروتئین مرتبط است. سلول‌های ایمنی، رگ‌ها و بافت همبندی که تومور را در بر گرفته‌اند نیز بر اینکه سلول‌ها به کدام حالت بروند اثر می‌گذارند. از این رو برای فهم مقاومت به درمان تنها نگاه کردن به فهرست جهش‌ها کافی نیست؛ باید دید که سلول با کدام برنامه کار می‌کند، با گذشت زمان چگونه تغییر می‌کند و با محیط پیرامونش چگونه گفت‌وگو می‌کند (توالی‌یابی نسل جدید، کشف سازوکارهای مقاومت با CRISPR).
ویژه‌نامه چه موضوع‌هایی را در بر می‌گیرد؟
این ویژه‌نامه سازوکارهای ژنومی و اپی‌ژنومی‌ای را که شکل‌پذیری سلول سرطانی را هدایت می‌کنند و اثر آن‌ها بر پاسخ به درمان و عود بیماری را، هم در تومورهای توپر و هم در سرطان‌های خون، بررسی می‌کند. موضوع‌های اصلی عبارت‌اند از:
- بازآرایی کروماتین: اثر تغییر در شیوه‌ی بسته‌بندی DNA بر هویت سلول.
- رونویسی و شبکه‌های RNA غیرکدکننده: سامانه‌های تنظیمی‌ای که تعیین می‌کنند کدام ژن‌ها چه زمانی روشن و خاموش شوند (توالی‌یابی RNA و ترانسکریپتوم).
- تکامل کلونی: اینکه زیر فشار درمان کدام گروه‌های سلولی برگزیده و تکثیر می‌شوند.
- برهم‌کنش تومور و ریزمحیط: سهم سلول‌های ایمنی، بافت همبند و رگ‌ها در شکل‌پذیری سلول.
- سرطان‌های مرتبط با ویروس: برای نمونه شکل‌پذیری و مقاومت در سرطان‌های مرتبط با HPV (HPV و سرطان‌های سر و گردن).
- ارتباط میان میتوکندری و هسته: نقش نیروگاه سلول در مقاومت و تغییر هویت.
شکل 2 · سرفصل‌های موضوعی
تومورهای توپر و سرطان‌های خون در کنار هم
کدام روش‌ها برجسته‌اند؟
ویژه‌نامه به‌ویژه از پژوهش‌هایی دعوت می‌کند که با روش‌هایی انجام شده‌اند که دیدن شکل‌پذیری را در گذر زمان و بر حسب جایگاه در بافت ممکن می‌کنند: تحلیل‌های تک‌سلولی که هر سلول را جداگانه بررسی می‌کنند، روش‌های فضایی که بیان ژن را با حفظ جایگاه سلول‌ها در بافت می‌سنجند، فنون ردیابی تبار که شجره‌نامه‌ی سلول‌ها را ترسیم می‌کنند، غربالگری‌های CRISPR که می‌آزمایند کدام ژن واقعاً ضروری است، و ارگانوئیدهایی که از تومور بیمار در آزمایشگاه ساخته می‌شوند. هدف مشترک این روش‌ها این است که تومور نه همچون یک عکس لحظه‌ای، بلکه همچون فیلمی که همراه با درمان تغییر می‌کند دنبال شود (نمونه‌ای از اطلس تک‌سلولی، یک اطلس ترانسکریپتوم از ترکیه، CRISPR چیست؟).
شکل 3 · ابزارهایی که شکل‌پذیری را آشکار می‌کنند
از عکس ایستا تا فیلمی در گذر زمان
ما به‌عنوان ویراستاران بر نکته‌ای تأکید ویژه داریم: پژوهش‌هایی در اولویت خواهند بود که بتوانند رابطه‌ی علت و معلولی را از همبستگی صرف جدا کنند، نقاط ضعف قابل هدف‌گیری از دید درمانی را آشکار سازند یا نشانگرهایی را تأیید کنند که به حالت‌های سلولی سازگارشونده اشاره دارند. هدف ما پل زدن میان سازوکارهای بنیادین ژنتیکی و انکولوژی بالینی و کمک به راهبردهایی است که مقاومت را پیش از پیدایش پیش‌بینی کنند و بر آن چیره شوند (معنای کارکردی جهش‌ها، مقاومت در گزارش‌های آزمون ژنتیکی).
پژوهشگران چگونه می‌توانند مشارکت کنند؟
می‌توان مقاله‌های پژوهشی اصیل، مقاله‌های مروری و گزارش‌های کوتاه را به این ویژه‌نامه فرستاد. مقاله‌ها پس از ثبت‌نام در سامانه‌ی برخط MDPI و با انتخاب ویژه‌نامه بارگذاری می‌شوند. برای مقاله‌ای که در دست برنامه‌ریزی است، می‌توان عنوان و چکیده‌ای حدوداً 250 واژه‌ای را از پیش برای ارزیابی اولیه‌ی تناسب به دفتر تحریریه‌ی مجله فرستاد. همه‌ی مقاله‌هایی که از بررسی اولیه بگذرند، داوری همتای یک‌سوکور می‌شوند؛ مقاله‌های پذیرفته‌شده بی‌درنگ منتشر می‌شوند و در صفحه‌ی ویژه‌نامه در کنار هم فهرست می‌شوند.
شکل 4 · شناسنامه‌ی ویژه‌نامه
اطلاعات پایه‌ای که باید بدانید
شکل 5 · گام‌های ارسال مقاله
از ارزیابی اولیه تا انتشار
مجله‌ی Genes ماهنامه‌ای بین‌المللی، داوری‌شده و با دسترسی آزاد است که MDPI آن را منتشر می‌کند. به دلیل دسترسی آزاد، مقاله‌های منتشرشده در هر جای جهان رایگان خوانده می‌شوند؛ در عوض از نویسندگان هزینه‌ی پردازش مقاله (APC؛ 2600 فرانک سوئیس) دریافت می‌شود. قواعد نگارش و جزئیات در صفحه‌ی راهنمای نویسندگان مجله آمده است.
برای اطلاعات بیشتر و ارسال مقاله: mdpi.com/journal/genes/special_issues/E54M2419WJ
این ویژه‌نامه برای بیماران چه معنایی دارد؟
ویژه‌نامه‌ی یک مجله‌ی علمی به‌خودی‌خود به معنای درمانی تازه نیست. اما مقاومت به درمان یکی از دشوارترین مشکلاتی است که بیماران مبتلا به سرطان و پزشکان با آن روبه‌رو می‌شوند. فهم بهتر چگونگی پیدایش مقاومت می‌تواند کمک کند تا از پیش برآورد کنیم در کدام بیمار مقاومت زودتر پدید می‌آید، تصمیم بگیریم داروها با چه ترتیبی یا در چه ترکیب‌هایی داده شوند، و مشخص کنیم که پس از پیدایش مقاومت کدام هدف‌های تازه را می‌توان آزمود. امروز در برخی سرطان‌ها، جست‌وجوی تغییرات ژنتیکی تازه با نمونه‌برداری دوباره یا آزمایش خون پس از پیدایش مقاومت، نمونه‌هایی از راه یافتن این گونه پژوهش‌ها به عمل بالینی است (آزمون‌های پیشرفته‌ی ژنومی، فناوری‌های توالی‌یابی، سرطان پروستات مقاوم به اخته‌سازی).
بخش چشمگیری از پژوهش‌هایی که در ویژه‌نامه خواهند آمد، پژوهش‌های پایه‌ای خواهند بود که روی مدل‌های آزمایشگاهی و حیوانی یا نمونه‌های بیماران انجام شده‌اند. برای آنکه این یافته‌ها به درمان تبدیل شوند، باید در کارآزمایی‌های بالینی آزموده شوند. در این مسیر، شرکت بیماران در کارآزمایی‌های بالینی و اهدای نمونه‌ی بافت به پژوهش‌های علمی نیز نقش مهمی دارد (کارآزمایی بالینی چیست؟، پژوهش‌های مقاومت از آزمایشگاه تا درمانگاه).
پرسش‌های پرتکرار
- ویژه‌نامه در مجله‌های علمی چیست؟
- ویژه‌نامه مجموعه‌ای است که یک مجله، مقاله‌های متمرکز بر موضوعی مشخص را با هدایت ویراستاران مهمان در آن گرد می‌آورد. مقاله‌ها از فرایند داوری معمول مجله می‌گذرند و هر یک پس از پذیرش منتشر می‌شوند و در صفحه‌ی ویژه‌نامه در کنار هم فهرست می‌شوند.
- موضوع این ویژه‌نامه چیست؟
- اینکه سلول‌های سرطانی زیر فشار درمان چگونه با تغییر برنامه‌های بیان ژن و هویت خود در برابر داروها مقاوم می‌شوند؛ و نقش تغییرات ژنتیکی، بازبرنامه‌ریزی اپی‌ژنتیکی، RNAهای غیرکدکننده و ریزمحیط تومور در این فرایند.
- چه کسانی می‌توانند مقاله بفرستند و آخرین مهلت کی است؟
- همه‌ی پژوهشگرانی که پژوهش اصیل، مقاله‌ی مروری یا گزارش کوتاهی مرتبط با این موضوع دارند، می‌توانند از راه سامانه‌ی MDPI مقاله بفرستند. آخرین مهلت 5 اوت 2027 است. هزینه‌ی پردازش مقاله 2600 فرانک سوئیس است.
- این ویژه‌نامه برای بیماران چه معنایی دارد؟
- به‌طور مستقیم درمان تازه‌ای ارائه نمی‌کند؛ اما به دانش موجود درباره‌ی چگونگی پیدایش مقاومت به درمان می‌افزاید. این دانش در آینده می‌تواند به طراحی راهبردهای درمانی برای پیش‌بینی مقاومت و چیره شدن بر آن کمک کند.
واژه‌نامه
- شکل‌پذیری سلول (پلاستیسیته)
- توانایی سلول سرطانی در تغییر برنامه‌ی بیان ژن و هویت خود.
- مقاومت به درمان
- ادامه‌ی رشد یا رشد دوباره‌ی سرطان با وجود دارویی که در آغاز مؤثر بوده است.
- سلول «ماندگار» (persister) متحمل به دارو
- سلولی که زیر فشار دارو به‌طور موقت زنده می‌ماند و پس از قطع دارو می‌تواند دوباره حساس شود.
- تغییر تبار سلولی
- تبدیل سلول‌های تومور به نوع دیگری از سلول زیر درمان؛ برای نمونه تبدیل آدنوکارسینوم ریه به سرطان سلول کوچک.
- اپی‌ژنتیک
- سازوکارهایی که بدون تغییر توالی DNA، روشن و خاموش شدن ژن‌ها را تنظیم می‌کنند.
- کروماتین
- شکل بسته‌بندی‌شده‌ی DNA همراه با پروتئین‌ها؛ شیوه‌ی بسته‌بندی تعیین می‌کند که ژن‌ها تا چه اندازه خواندنی باشند.
- مولکول RNA غیرکدکننده
- مولکول‌هایی از جنس RNA که پروتئین نمی‌سازند، اما بیان ژن را تنظیم می‌کنند.
- تحلیل تک‌سلولی
- سنجش جداگانه‌ی بیان ژن در تک‌تک سلول‌های تومور.
- ترانسکریپتومیکس فضایی
- سنجش بیان ژن با حفظ جایگاه سلول‌ها در بافت.
- ارگانوئید
- مدل بافتی کوچک و سه‌بعدی که در آزمایشگاه از بافت تومور بیمار ساخته می‌شود.
دیدگاه آکادمی DROZDOGAN
مقاومت به درمان یکی از موضوع‌هایی است که هر روز در کار انکولوژی با آن روبه‌رو می‌شوم و بیمارانم بیش از همه درباره‌اش می‌پرسند. با این ویژه‌نامه می‌خواهم پژوهش‌هایی را گرد هم آورم که هم از دید علوم پایه و هم از دید بالینی در پی پاسخ به این پرسش‌اند.
⚡ چرا مهم است
این شناخت که مقاومت نه‌تنها با جهش‌های تازه، بلکه با تغییر هویت و برنامه‌ی سلول نیز پدید می‌آید، دیدگاهی است که می‌تواند راهبردهای درمانی را از بنیاد دگرگون کند. رشد شتابان این حوزه، بحث درباره‌ی یافته‌ها را در یک بستر واحد ارزشمند می‌سازد.
✅ کانون‌های توجه
پژوهش‌هایی که با روش‌های تک‌سلولی، فضایی و کارکردی انجام شده‌اند، رابطه‌ی علت و معلولی را نشان می‌دهند و نقاط ضعف قابل هدف‌گیری از دید بالینی را آشکار می‌سازند. تومورهای توپر، سرطان‌های خون و سرطان‌های مرتبط با ویروس، همه در این گستره جای دارند.
⚠️ نکته‌هایی که باید در نظر داشت
بیشتر پژوهش‌هایی که در ویژه‌نامه خواهند آمد، پژوهش‌های پایه‌ای و انتقالی خواهند بود؛ برای آنکه یافته‌ها به سود بیماران به کار آیند، باید در کارآزمایی‌های بالینی تأیید شوند.
🩺 در عمل
در درمانگاه، هنگامی که مقاومت پدید می‌آید، تا جایی که ممکن است با نمونه‌برداری دوباره یا آزمایش خون می‌کوشم زیست‌شناسی دگرگون‌شده‌ی تومور را بفهمم. این گونه پژوهش‌ها پشتوانه‌ی علمی تصمیم‌هایی را که در آن لحظه‌ها می‌گیرم، استوارتر می‌کنند.
❓ پرسش‌های باز
آیا می‌توان شکل‌پذیری را از پیش برآورد کرد؟ آیا می‌توان تحمل موقت به دارو را پیش از آنکه به مقاومت پایدار تبدیل شود متوقف کرد؟ آیا درمان‌هایی که تغییر هویت سلول را هدف می‌گیرند، در درمانگاه کارساز خواهند بود؟
نتیجه: فهم راه‌هایی که سلول‌های سرطانی با آن از درمان می‌گریزند، نخستین گام برای چیره شدن بر مقاومت است. همراه با دکتر Çakır، همه‌ی پژوهشگرانی را که در این حوزه کار می‌کنند به مشارکت در این ویژه‌نامه دعوت می‌کنم.
- این نوشته در نوامبر 2026 تهیه شده است.
- اعلام تعارض منافع: من یکی از ویراستاران مهمان این ویژه‌نامه هستم. این نوشته یک اطلاعیه است و ارزیابی علمی یا توصیه‌ی درمانی در بر ندارد.
- شاخص‌های مجله (ضریب تأثیر، CiteScore، نمایه‌شدن، هزینه‌ی انتشار) بر پایه‌ی اطلاعات صفحه‌ی ویژه‌نامه در وب‌سایت MDPI در زمان تهیه‌ی این نوشته است و ممکن است با گذشت زمان تغییر کند. برای شرایط روزآمد، صفحه‌ی مجله ملاک است.
- اطلاعات بخش تاریخچه از ادبیات علمی عمومی این حوزه خلاصه شده است. تصویرها ساده‌سازی شده‌اند. دیدگاه آکادمی از آنِ خود من است.
- این نوشته توصیه‌ی پزشکی نیست؛ تصمیم‌های مربوط به سلامت خود را همراه با پزشکتان بگیرید.
منابع
- Genes (MDPI). Special Issue: Genomic and Epigenomic Drivers of Cancer Cell Plasticity and Therapy Resistance. ویراستاران مهمان: Prof. Dr. Mustafa Özdoğan, Dr. Muharrem Okan Çakır. mdpi.com
- Sharma SV, Lee DY, Li B, et al. A chromatin-mediated reversible drug-tolerant state in cancer cell subpopulations. Cell 2010;141:69-80. doi.org
- Sequist LV, Waltman BA, Dias-Santagata D, et al. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Sci Transl Med 2011;3:75ra26. doi.org
- Hanahan D. Hallmarks of cancer: new dimensions. Cancer Discov 2022;12:31-46. doi.org
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
