ჟურნალ „Genes Journal“-ის სპეციალური გამოცემა, რომლის რედაქტორიც ვიყავი: კიბოს უჯრედების პლასტიურობა და მკურნალობისადმი რეზისტენტობა

როგორ გაურბიან კიბოს უჯრედები მკურნალობას?

საერთაშორისო რეცენზირებადმა სამეცნიერო ჟურნალმა Genes (MDPI) დაიწყო სპეციალური ნომერი, რომელიც იკვლევს, როგორ გადარჩებიან კიბოს უჯრედები მკურნალობის ზეწოლის ქვეშ საკუთარი იდენტობის შეცვლით და როგორ უვითარდებათ წამლების მიმართ რეზისტენტობა: „Genomic and Epigenomic Drivers of Cancer Cell Plasticity and Therapy Resistance“ (კიბოს უჯრედის პლასტიკურობისა და მკურნალობის მიმართ რეზისტენტობის გენომური და ეპიგენომური განმსაზღვრელები). სპეციალური ნომრის სტუმარი რედაქტორები ვართ მე და გენეტიკოსი ინჟინერი დოქტორი მუჰარემ ოკან ჩაქირი. სტატიების მიღება ღიაა 2027 წლის 5 აგვისტომდე. ამ სტატიაში გიყვებით სპეციალური ნომრის თემაზე, იმაზე, თუ რატომ არის ის ჩემთვის მნიშვნელოვანი და როგორ შეუძლიათ მკვლევრებს წვლილის შეტანა. კიბოს საბაზისო ბიოლოგიას ნახავთ ჩვენს სტატიაში კიბოს ბიოლოგია.

რატომ არის ეს თემა მნიშვნელოვანი?

მიზნობრივმა წამლებმა და იმუნოთერაპიებმა ბევრი კიბოს დროს მკურნალობის სახე შეცვალა. თუმცა, როგორც კლინიკაში ყოველდღე ვხედავ, ამ მკურნალობების უდიდესი შეზღუდვა ისევ იგივეა: სიმსივნეების მნიშვნელოვანი ნაწილი, რომლებიც თავდაპირველად კარგად პასუხობენ, გარკვეული დროის შემდეგ წამლის მიუხედავად ხელახლა იწყებს ზრდას. მრავალი წლის განმავლობაში ითვლებოდა, რომ ეს რეზისტენტობა ძირითადად ახალი მუტაციებით, ანუ DNA-ის მდგრადი ცვლილებებით ვითარდება (როგორ უვითარდებათ კიბოს უჯრედებს მკურნალობის მიმართ რეზისტენტობა?).

ბოლო წლების კვლევებმა სურათი გააფართოვა. კიბოს უჯრედების ნაწილს შეუძლია წამალს თავი დააღწიოს DNA-ის თანმიმდევრობის შეცვლის გარეშე, ეპიგენეტიკური პარამეტრების შეცვლით, რომლებიც განსაზღვრავს, რომელი გენი დარჩება ჩართული ან გამორთული. ზოგი დროებით „ძილის“ მსგავს მდგომარეობაში გადადის და მკურნალობის დასრულების შემდეგ ხელახლა მრავლდება; ზოგი კი სრულიად განსხვავებულ უჯრედულ იდენტობას იძენს. მაგალითად, ცნობილია, რომ EGFR-მუტაციური ფილტვის კიბოს დროს მკურნალობის ფონზე სიმსივნის ნაწილი შეიძლება წვრილუჯრედოვან ფილტვის კიბოდ გარდაიქმნას; პანკრეასის კიბოს დროს RAS-ის ინჰიბიტორების მიმართ განვითარებული რეზისტენტობაც მსგავს ადაპტაციის მექანიზმებს მოიცავს (EGFR-მუტაციური ფილტვის კიბო, რეზისტენტობა RAS-ის ინჰიბიტორის მიმართ).

ადაპტაციის ამ უნარს უჯრედის პლასტიკურობა ეწოდება. პლასტიკურობის გაგება ერთ-ერთი გასაღებია, რათა რეზისტენტობა მის გამოვლენამდე ვიწინასწარმეტყველოთ და შევქმნათ მკურნალობის კომბინაციები, რომლებიც მას თავიდან აიცილებს. დოქტორ ჩაქირთან ერთად ეს სპეციალური ნომერი სწორედ ამ კითხვის გარშემო ავაგეთ.

რა არის კიბოს უჯრედის პლასტიკურობა?

კიბოს უჯრედის პლასტიკურობა არის სიმსივნური უჯრედების უნარი, მკურნალობის ან გარემოს ზეწოლის ქვეშ შეცვალონ გენის ექსპრესიის პროგრამები და უჯრედული იდენტობა. ეს ცვლილება ხშირად DNA-ის თანმიმდევრობაში მდგრადი მუტაციის გარეშე, ეპიგენეტიკური პარამეტრებით ხდება. შედეგად შეიძლება განვითარდეს წამლისადმი დროებითი ტოლერანტობა, სხვა ტიპის უჯრედად გარდაქმნა ან მკურნალობის მიმართ მდგრადი რეზისტენტობა.

ამ პროცესების ნაწილი დაკავშირებულია ქრომატინის სტრუქტურის ცვლილებებთან, რომელიც DNA-ის შეფუთვის ფორმას განსაზღვრავს, ნაწილი კი ცილის არამაკოდირებელი RNA-ების მიერ შექმნილ მარეგულირებელ ქსელებთან. სიმსივნის გარშემო არსებული იმუნური უჯრედები, სისხლძარღვები და შემაერთებელი ქსოვილიც გავლენას ახდენს იმაზე, თუ რომელ მდგომარეობაში გადავა უჯრედი. ამიტომ მკურნალობის მიმართ რეზისტენტობის გასაგებად მხოლოდ მუტაციების სიის ნახვა საკმარისი არ არის; საჭიროა იმის დანახვაც, რომელი პროგრამით მუშაობს უჯრედი, როგორ იცვლება დროში და როგორ „ესაუბრება“ გარემოს (ახალი თაობის სეკვენირება, რეზისტენტობის მექანიზმების აღმოჩენა CRISPR-ით).

რას მოიცავს სპეციალური ნომერი?

სპეციალური ნომერი განიხილავს გენომურ და ეპიგენომურ მექანიზმებს, რომლებიც კიბოს უჯრედის პლასტიკურობას მართავს, და მათ გავლენას მკურნალობაზე პასუხსა და რეციდივზე, როგორც სოლიდური სიმსივნეების, ისე სისხლის კიბოების დროს. ძირითადი თემებია:

• ქრომატინის რემოდელირება: DNA-ის შეფუთვის ფორმის ცვლილებების გავლენა უჯრედის იდენტობაზე.
• ტრანსკრიფცია და არამაკოდირებელი RNA-ის ქსელები: მარეგულირებელი სისტემები, რომლებიც განსაზღვრავს, რომელი გენი როდის ჩაირთვება და გამოირთვება (RNA-ის სეკვენირება და ტრანსკრიპტომი).
• კლონური ევოლუცია: უჯრედების რომელი ჯგუფები სელექცირდება და მრავლდება მკურნალობის ზეწოლის ქვეშ.
• სიმსივნისა და მიკროგარემოს ურთიერთქმედება: იმუნური უჯრედების, შემაერთებელი ქსოვილისა და სისხლძარღვების წვლილი უჯრედის პლასტიკურობაში.
• ვირუსთან ასოცირებული კიბოები: მაგალითად, პლასტიკურობა და რეზისტენტობა HPV-სთან ასოცირებული კიბოების დროს (HPV და თავისა და კისრის კიბოები).
• კომუნიკაცია მიტოქონდრიასა და ბირთვს შორის: უჯრედის ენერგეტიკული ცენტრის როლი რეზისტენტობასა და იდენტობის ცვლილებაში.

რომელი მეთოდებია წინა პლანზე?

სპეციალური ნომერი განსაკუთრებით იწვევს კვლევებს, რომლებიც შესრულებულია მეთოდებით, რომლებიც პლასტიკურობის დანახვის საშუალებას იძლევა დროში და ქსოვილში მდებარეობის მიხედვით: ერთუჯრედიანი ანალიზები, რომლებიც თითოეულ უჯრედს ცალ-ცალკე იკვლევს; სივრცითი მეთოდები, რომლებიც გენის ექსპრესიას ზომავს ქსოვილში უჯრედების მდებარეობის შენარჩუნებით; შთამომავლობის მიკვლევის ტექნიკები, რომლებიც უჯრედების საგვარეულო ხეს ადგენს; CRISPR სკრინინგი, რომელიც ამოწმებს, რომელი გენია ნამდვილად აუცილებელი; და პაციენტის სიმსივნიდან ლაბორატორიაში მიღებული ორგანოიდები. ამ მეთოდების საერთო მიზანია, სიმსივნეს თვალი ვადევნოთ არა როგორც ერთ მყისიერ ფოტოს, არამედ როგორც მკურნალობასთან ერთად ცვალებად ფილმს (ერთუჯრედიანი ატლასის მაგალითი, ტრანსკრიპტომის ატლასი თურქეთიდან, რა არის CRISPR?).

რედაქტორებისთვის განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია ერთი საკითხი: პრიორიტეტული იქნება კვლევები, რომლებიც მიზეზ-შედეგობრივ კავშირს უბრალო ასოციაციისგან განასხვავებს, მკურნალობის თვალსაზრისით მიზნობრივად გამოსაყენებელ სისუსტეებს ავლენს ან ადაპტირებული უჯრედული მდგომარეობების მაჩვენებელ ბიომარკერებს ადასტურებს. ჩვენი მიზანია, ხიდი გავდოთ ფუნდამენტურ გენეტიკურ მექანიზმებსა და კლინიკურ ონკოლოგიას შორის და წვლილი შევიტანოთ სტრატეგიებში, რომლებიც რეზისტენტობის გამოვლენამდე მის განჭვრეტასა და დაძლევას ისახავს მიზნად (მუტაციების ფუნქციური მნიშვნელობა, რეზისტენტობა გენეტიკური ტესტის დასკვნებში).

როგორ შეუძლიათ მკვლევრებს წვლილის შეტანა?

სპეციალურ ნომერში შეიძლება გაიგზავნოს ორიგინალური კვლევითი სტატიები, მიმოხილვები და მოკლე შეტყობინებები. სტატიები იტვირთება MDPI-ის ონლაინ სისტემაში რეგისტრაციითა და სპეციალური ნომრის არჩევით. დაგეგმილი სტატიისთვის სათაური და დაახლოებით 250-სიტყვიანი რეზიუმე შეიძლება წინასწარ გაეგზავნოს ჟურნალის რედაქციას შესაბამისობის წინასწარი შეფასებისთვის. წინასწარ შემოწმებაგავლილი ყველა სტატია გადის ცალმხრივად ბრმა რეცენზირებას; მიღებული სტატიები დაუყოვნებლივ ქვეყნდება და სპეციალური ნომრის გვერდზე ერთად განთავსდება.

Genes არის MDPI-ის მიერ გამოცემული საერთაშორისო, რეცენზირებადი და ღია წვდომის ყოველთვიური ჟურნალი. ღია წვდომის გამო გამოქვეყნებული სტატიების წაკითხვა უფასოდ შეიძლება მსოფლიოს ნებისმიერი წერტილიდან; ამის სანაცვლოდ ავტორები იხდიან სტატიის დამუშავების საფასურს (2600 შვეიცარიული ფრანკი). გაფორმების წესები და დეტალები მოცემულია ჟურნალის ავტორებისთვის განკუთვნილ საინფორმაციო გვერდზე.

რას ნიშნავს ეს პაციენტებისთვის?

სამეცნიერო ჟურნალის სპეციალური ნომერი პირდაპირ ახალ მკურნალობას არ ნიშნავს. თუმცა მკურნალობის მიმართ რეზისტენტობა ერთ-ერთი ყველაზე რთული პრობლემაა, რომელსაც კიბოთი დაავადებული პაციენტები და ექიმები აწყდებიან. იმის უკეთ გაგება, თუ როგორ ვითარდება რეზისტენტობა, შეიძლება დაგვეხმაროს წინასწარ განვჭვრიტოთ, რომელ პაციენტს განუვითარდება რეზისტენტობა ადრე, გადავწყვიტოთ, რა თანმიმდევრობით ან რომელი კომბინაციებით მივცეთ წამლები, და განვსაზღვროთ, რომელი ახალი სამიზნეების ცდა შეიძლება რეზისტენტობის განვითარებისას. დღეს ზოგიერთი კიბოს დროს რეზისტენტობის განვითარებისას ახალი გენეტიკური ცვლილებების ძიება განმეორებითი ბიოფსიით ან სისხლის ანალიზით ასეთი კვლევების კლინიკურ პრაქტიკაში გადმოტანის მაგალითებია (გაფართოებული გენომური ტესტები, სეკვენირების ტექნოლოგიები, კასტრაციარეზისტენტული პროსტატის კიბო).

სპეციალურ ნომერში შესული კვლევების მნიშვნელოვანი ნაწილი იქნება ფუნდამენტური კვლევები, რომლებიც ჩატარებულია ლაბორატორიულ და ცხოველურ მოდელებზე ან პაციენტების ნიმუშებზე. იმისთვის, რომ ეს მიგნებები მკურნალობად იქცეს, ისინი კლინიკურ კვლევებში უნდა შემოწმდეს. ამ პროცესში მნიშვნელოვან როლს ასრულებს პაციენტების მონაწილეობა კლინიკურ კვლევებში და სამეცნიერო კვლევებისთვის ქსოვილის ნიმუშების გაღებაც (რა არის კლინიკური კვლევა?, რეზისტენტობის კვლევები ლაბორატორიიდან კლინიკამდე).

ხშირად დასმული კითხვები

რა არის სპეციალური ნომერი სამეცნიერო ჟურნალებში?

სპეციალური ნომერი არის კონკრეტულ თემაზე ფოკუსირებული სტატიების კოლექცია, რომელსაც ჟურნალი სტუმარი რედაქტორების ხელმძღვანელობით აერთიანებს. სტატიები ჟურნალის ჩვეულებრივ რეცენზირების პროცესს გადის, მიღებისთანავე ქვეყნდება და სპეციალური ნომრის გვერდზე ერთად განთავსდება.

რა არის ამ სპეციალური ნომრის თემა?

როგორ უვითარდებათ კიბოს უჯრედებს წამლების მიმართ რეზისტენტობა მკურნალობის ზეწოლის ქვეშ გენის ექსპრესიის პროგრამებისა და იდენტობის შეცვლით; ამ პროცესში გენეტიკური ცვლილებების, ეპიგენეტიკური გადაპროგრამების, არამაკოდირებელი RNA-ებისა და სიმსივნის მიკროგარემოს როლი.

ვის შეუძლია სტატიის გაგზავნა და როდის არის ბოლო ვადა?

ყველა მკვლევარს, რომელსაც თემასთან დაკავშირებული ორიგინალური კვლევა, მიმოხილვა ან მოკლე შეტყობინება აქვს, შეუძლია სტატია MDPI-ის სისტემით გააგზავნოს. ბოლო ვადაა 2027 წლის 5 აგვისტო. სტატიის დამუშავების საფასური 2600 შვეიცარიული ფრანკია.

რას ნიშნავს ეს სპეციალური ნომერი პაციენტებისთვის?

ის პირდაპირ ახალ მკურნალობას არ გვთავაზობს, თუმცა წვლილი შეაქვს ცოდნის დაგროვებაში იმის შესახებ, თუ როგორ ვითარდება მკურნალობის მიმართ რეზისტენტობა. ეს ცოდნა მომავალში შეიძლება დაგვეხმაროს მკურნალობის ისეთი სტრატეგიების შემუშავებაში, რომლებიც რეზისტენტობის წინასწარ განჭვრეტასა და დაძლევას ისახავს მიზნად.

ლექსიკონი

უჯრედის პლასტიკურობა

კიბოს უჯრედის უნარი, შეცვალოს გენის ექსპრესიის პროგრამა და იდენტობა.

მკურნალობის მიმართ რეზისტენტობა

კიბოს ზრდის გაგრძელება ან განახლება იმ წამლის მიუხედავად, რომელიც თავდაპირველად ეფექტური იყო.

წამლისადმი ტოლერანტული „პერსისტერი“ უჯრედი

უჯრედი, რომელიც წამლის ზეწოლის ქვეშ დროებით გადარჩება და წამლის შეწყვეტის შემდეგ შეიძლება ხელახლა მგრძნობიარე გახდეს.

უჯრედული ხაზის ცვლილება

სიმსივნური უჯრედების გარდაქმნა სხვა ტიპის უჯრედად მკურნალობის ფონზე; მაგალითად, ფილტვის ადენოკარცინომის გარდაქმნა წვრილუჯრედოვან კიბოდ.

ეპიგენეტიკა

მექანიზმები, რომლებიც DNA-ის თანმიმდევრობის შეცვლის გარეშე არეგულირებს გენების ჩართვასა და გამორთვას.

ქრომატინი

DNA-ის ცილებთან ერთად შეფუთული ფორმა; შეფუთვის ფორმა განსაზღვრავს გენების წაკითხვადობას.

არამაკოდირებელი RNA

RNA-ის მოლეკულები, რომლებიც ცილას არ წარმოქმნის, მაგრამ გენის ექსპრესიას არეგულირებს.

ერთუჯრედიანი ანალიზი

სიმსივნის თითოეული უჯრედის გენის ექსპრესიის ცალ-ცალკე გაზომვა.

სივრცითი ტრანსკრიპტომიკა

გენის ექსპრესიის გაზომვა ქსოვილში უჯრედების მდებარეობის შენარჩუნებით.

ორგანოიდი

პაციენტის სიმსივნური ქსოვილიდან ლაბორატორიაში სამგანზომილებიანად მიღებული მცირე ქსოვილოვანი მოდელი.