Специальный выпуск журнала Genes, редактором которого я был: Пластичность раковых клеток и устойчивость к лечению.

Как раковые клетки ускользают от лечения?

Международный рецензируемый научный журнал Genes (MDPI) открыл спецвыпуск, посвящённый тому, как раковые клетки под давлением лечения меняют свою идентичность, сохраняются и вырабатывают устойчивость к препаратам: "Genomic and Epigenomic Drivers of Cancer Cell Plasticity and Therapy Resistance" (Геномные и эпигеномные факторы пластичности раковых клеток и резистентности к терапии). Вместе с генетическим инженером д-ром Мухарремом Оканом Чакыром я выступаю приглашённым редактором этого спецвыпуска. Приём статей открыт до 5 августа 2027 года. В этой статье я рассказываю, чему посвящён спецвыпуск, почему эта тема важна для меня и как исследователи могут внести свой вклад. Об основах биологии рака можно прочитать в нашей статье о биологии рака.

Почему эта тема важна?

Таргетные препараты и иммунотерапия изменили лечение многих видов рака. Но, как я каждый день вижу в клинике, главное ограничение этих методов остаётся прежним: значительная часть опухолей, поначалу хорошо отвечающих на лечение, через некоторое время снова начинает расти, несмотря на препарат. Долгие годы считалось, что эта устойчивость развивается в основном за счёт новых мутаций, то есть стойких изменений в ДНК (как раковые клетки вырабатывают устойчивость к лечению?).

Исследования последних лет расширили эту картину. Часть раковых клеток может ускользать от препарата без изменения последовательности ДНК, перенастраивая эпигенетические механизмы, которые определяют, какие гены будут включены, а какие выключены. Одни клетки временно переходят в состояние, похожее на «спячку», и снова начинают делиться после окончания лечения; другие полностью меняют клеточную идентичность. Например, известно, что при раке лёгкого с мутацией EGFR часть опухоли на фоне лечения может превращаться в мелкоклеточный рак лёгкого; устойчивость к ингибиторам RAS при раке поджелудочной железы также связана с похожими механизмами адаптации (рак лёгкого с мутацией EGFR, устойчивость к ингибитору RAS).

Эту способность к адаптации называют клеточной пластичностью. Понимание пластичности — один из ключей к тому, чтобы предсказывать резистентность до её появления и разрабатывать комбинации, способные её предотвратить. Именно вокруг этого вопроса мы с д-ром Чакыром и построили спецвыпуск.

Что такое пластичность раковых клеток?

Пластичность раковых клеток — это способность опухолевых клеток под давлением лечения или окружающей среды менять программы экспрессии генов и клеточную идентичность. Чаще всего это изменение происходит без стойкой мутации в последовательности ДНК, за счёт эпигенетической настройки. В итоге может возникнуть временная толерантность к препарату, превращение в другой тип клеток или стойкая резистентность к терапии.

Часть этих процессов связана с изменениями структуры хроматина, которая определяет способ упаковки ДНК, а часть — с регуляторными сетями, образуемыми некодирующими РНК. На то, в какое состояние перейдут клетки, влияют и окружающие опухоль иммунные клетки, сосуды и соединительная ткань. Поэтому для понимания резистентности к терапии недостаточно смотреть только на список мутаций; нужно видеть, по какой программе работает клетка, как она меняется со временем и как взаимодействует со своим окружением (секвенирование нового поколения, открытие механизмов резистентности с помощью CRISPR).

Что охватывает спецвыпуск?

Спецвыпуск рассматривает геномные и эпигеномные механизмы, управляющие пластичностью раковых клеток, и их влияние на ответ на лечение и рецидив как при солидных опухолях, так и при онкогематологических заболеваниях. Основные темы:

• Ремоделирование хроматина: влияние изменений в упаковке ДНК на клеточную идентичность.
• Транскрипция и сети некодирующих РНК: регуляторные системы, определяющие, какие гены и когда включаются и выключаются (секвенирование РНК и транскриптом).
• Клональная эволюция: какие группы клеток отбираются и размножаются под давлением лечения.
• Взаимодействие опухоли и микроокружения: вклад иммунных клеток, соединительной ткани и сосудов в клеточную пластичность.
• Опухоли, ассоциированные с вирусами: например, пластичность и резистентность при опухолях, ассоциированных с HPV (HPV и рак головы и шеи).
• Связь между митохондриями и ядром: роль энергетического центра клетки в резистентности и смене идентичности.

Какие методы выходят на первый план?

Спецвыпуск особенно приглашает работы, выполненные методами, которые позволяют увидеть пластичность во времени и в пространстве ткани: одноклеточный анализ, изучающий каждую клетку по отдельности; пространственные методы, измеряющие экспрессию генов с сохранением положения клеток в ткани; отслеживание клеточных линий, восстанавливающее родословную клеток; CRISPR-скрининг, проверяющий, какой ген действительно необходим; и органоиды, выращенные в лаборатории из опухоли пациента. Общая цель этих методов — наблюдать опухоль не как один моментальный снимок, а как фильм, который меняется вместе с лечением (пример одноклеточного атласа, транскриптомный атлас из Турции, что такое CRISPR?).

Как редакторы мы придаём особое значение одному моменту: приоритет получат работы, способные отличить причинно-следственную связь от простой ассоциации, выявляющие уязвимости, значимые для лечения, или подтверждающие маркеры адаптивных клеточных состояний. Наша цель — построить мост между фундаментальными генетическими механизмами и клинической онкологией и внести вклад в стратегии, позволяющие предсказывать и преодолевать резистентность до её появления (функциональное значение мутаций, резистентность в отчётах генетических тестов).

Как исследователи могут внести вклад?

В спецвыпуск можно подавать оригинальные исследовательские статьи, обзоры и краткие сообщения. Рукописи загружаются после регистрации в онлайн-системе MDPI с выбором спецвыпуска. Для планируемой статьи можно заранее направить в редакцию журнала название и аннотацию объёмом около 250 слов для предварительной оценки соответствия тематике. Все рукописи, прошедшие предварительную проверку, проходят одностороннее слепое рецензирование; принятые статьи публикуются без задержки и собираются вместе на странице спецвыпуска.

Genes — международный рецензируемый ежемесячный журнал открытого доступа, издаваемый MDPI. Благодаря открытому доступу опубликованные статьи можно бесплатно читать из любой точки мира; взамен с авторов взимается плата за обработку статьи (2600 швейцарских франков). Правила оформления и подробности приведены на странице журнала с информацией для авторов.

Что это означает для пациентов?

Спецвыпуск научного журнала сам по себе не означает появления нового лечения. Однако резистентность к терапии — одна из самых трудных проблем, с которыми сталкиваются пациенты с онкологическими заболеваниями и врачи. Лучшее понимание того, как развивается резистентность, может помочь заранее предсказывать, у каких пациентов она появится рано, решать, в какой последовательности или в каких комбинациях назначать препараты, и определять, какие новые мишени можно попробовать, когда резистентность уже развилась. Повторная биопсия или анализ крови для поиска новых генетических изменений при развитии резистентности, которые сегодня применяются при некоторых видах рака, — примеры того, как такие исследования уже пришли в клиническую практику (расширенные геномные тесты, технологии секвенирования, кастрационно-резистентный рак предстательной железы).

Значительная часть работ, которые войдут в спецвыпуск, будет фундаментальными исследованиями на лабораторных и животных моделях или на образцах пациентов. Чтобы эти находки превратились в лечение, их нужно проверить в клинических исследованиях. Важную роль в этом процессе играют участие пациентов в клинических исследованиях и передача образцов тканей для научной работы (что такое клиническое исследование?, исследования резистентности от лаборатории до клиники).

Часто задаваемые вопросы

Что такое спецвыпуск научного журнала?

Спецвыпуск — это собрание статей, посвящённых определённой теме, которое журнал формирует под руководством приглашённых редакторов. Статьи проходят обычное для журнала рецензирование и по мере принятия публикуются и собираются вместе на странице спецвыпуска.

Какова тема этого спецвыпуска?

Как раковые клетки под давлением лечения вырабатывают устойчивость к препаратам, меняя программы экспрессии генов и свою идентичность; роль генетических изменений, эпигенетического перепрограммирования, некодирующих РНК и микроокружения опухоли в этом процессе.

Кто может подать статью и каков крайний срок?

Любые исследователи, у которых есть оригинальное исследование, обзор или краткое сообщение по теме, могут подать статью через систему MDPI. Крайний срок — 5 августа 2027 года. Плата за обработку статьи составляет 2600 швейцарских франков.

Что этот спецвыпуск означает для пациентов?

Он не предлагает нового лечения напрямую, но пополняет знания о том, как развивается резистентность к терапии. В будущем эти знания могут помочь в разработке стратегий лечения, позволяющих заранее предсказывать и преодолевать резистентность.

Словарь терминов

Клеточная пластичность

Способность раковой клетки менять программу экспрессии генов и свою идентичность.

Резистентность к терапии

Продолжение или возобновление роста опухоли, несмотря на препарат, который поначалу был эффективен.

Лекарственно-толерантная клетка-«персистер»

Клетка, которая временно сохраняется под давлением препарата и может снова стать чувствительной после его отмены.

Смена клеточной линии

Превращение опухолевых клеток на фоне лечения в другой тип клеток; например, превращение аденокарциномы лёгкого в мелкоклеточный рак.

Эпигенетика

Механизмы, регулирующие включение и выключение генов без изменения последовательности ДНК.

Хроматин

ДНК, упакованная вместе с белками; способ упаковки определяет, насколько доступны гены для считывания.

Некодирующая РНК

Молекулы РНК, которые не служат матрицей для белка, но регулируют экспрессию генов.

Одноклеточный анализ

Измерение экспрессии генов в каждой клетке опухоли по отдельности.

Пространственная транскриптомика

Измерение экспрессии генов с сохранением положения клеток в ткани.

Органоид

Небольшая трёхмерная модель ткани, выращенная в лаборатории из опухолевой ткани пациента.