Ursache der Resistenz gegen PARP-Inhibitoren mit CRISPR-Gentechnologie entdeckt

Bei Krebs führt die Strategie der synthetischen Letalität zur Entwicklung neuer Medikamente wie PARP-Inhibitoren gegen Eierstock- und Brustkrebs, die jedoch bei einem Teil der Patienten nicht wirken. Einige jüngere Krebsstudien konzentrierten sich auf die Ursachen der Resistenz gegen solche Medikamente. Im Mai 2018 wurden in Nature Communicationsin einer veröffentlichten Studie die für eine PARP-Medikamentenresistenz verantwortlichen Mutationen mithilfe von CRISPR entdeckt.

PAPR1-Proteine sind in gesunden Zellen an der DNA -Reparatur beteiligt. Ihre Aktivität in Krebszellen ist sehr hoch. Besonders wenn andere DNA-Reparaturgene des Patienten mutiert sind, helfen PARP-Proteine der Krebszelle beim Überleben.

PARP-Inhibitoren blockieren diese Proteine und führen so zum Tod von Krebszellen. Besonders wirksam sind sie bei Patienten mit Mutationen in BRCA-Genen. Dies ist ein Beispiel für die Strategie der synthetischen Letalität (Tod) bei Krebs. Wenn BRCA-Gene funktionslos sind, versuchen Krebszellen, ihre DNA mithilfe von PARP-Proteinen zu reparieren. Die PARP-Hemmung führt zur Ansammlung von Schäden und zur Beseitigung der Krebszelle. Für die klinische Anwendung durch die FDA zugelassen wurde als erster PARP-Inhibitor Olaparib (Handelsname Lynparza). Es wird zur Behandlung bestimmter Brust- und Eierstockkrebsarten eingesetzt.

Den Forschungsergebnissen zufolge:

Forscher des Institute of Cancer Research in London erzeugten mit der crispr/cas9 -Geneditierungstechnik verschiedene Mutationen im PARP1-Gen. Sie wollten die für die Arzneimittelresistenz verantwortliche Mutation in PARP1 finden. Untersucht wurde die Rolle der mit CRISPR erzeugten Mutationen bei der Reaktion von Krebszellen auf PARP-Inhibitoren. Dabei wurden im PARP-Gen Mutationen entdeckt, die eine Resistenz gegen PARP-Inhibitoren vermitteln.

Was bedeutet diese Studie für uns?

• Mit der CRISPR-Gentechnologie wurden Mutationen im PARP-Gen identifiziert, die Arzneimittelresistenz verursachen.
• Der Nachweis solcher Mutationen ermöglicht personalisierte Behandlungen bei Eierstock- und Brustkrebs. Zugleich wird er helfen, die Olaparibbehandlung für einen optimalen Zeitraum zu planen.
• Es muss betont werden, dass diese Mutationen durch Genomeditierung im Labor erzeugt und entdeckt wurden. Sie müssen durch Untersuchungen an tatsächlichen Patientenzellen bestätigt werden.
• Diese Studie ist für die Präzisionsmedizin wichtig, weil sie zu deren Anwendung beiträgt.
• Die CRISPR-Technologie verspricht neben wirksamen Krebsbehandlungen auch große Fortschritte bei der Erkennung von Mutationen, der eigentlichen Ursache von Krebs.
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