CRISPR genetik teknolojisi ile PARP inhibitörlerine direncin sebebi keşfedildi
Kanserde sentetik lethalite stratejisiyle geliştirilen yeni nesil over (kadın yumurtalık) ve meme kanseri ilaçlarından biri olan PARP inhibitörleri hastaların bir kısmında etkili olamamaktadır. Son zamanlarda yapılan kanser araştırmalarının bir kısmı bu tip ilaçlara gelişen direncin sebebi üzerine yoğunlaşmıştı. Mayıs 2018'de Nature Communications'da yayımlanan çalışmada PARP ilaç dirençliliğine neden olan mutasyonlar CRISPR ile keşfedildi.
PAPR1 proteinleri sağlıklı hücrelerde DNA tamirinde görev alır. Kanser hücrelerinde aktivitesi oldukça yüksektir. Özellikle hastanın diğer DNA tamir genlerinde mutasyon var ise, PARP proteinleri kanser hücresinin yasamda kalmasında yardımcı olur. PARP inhibitörleri ise bu proteinleri bloke ederek, kanser hücrelerinin ölmesine neden olur.
PARP inhibitörleri özellikle BRCA genlerinde mutasyon olan hastalarda oldukça etkili olmaktadır. Bu durum kanserde sentetik lethalite (ölüm) stratejisinin bir örneğidir. Kanser hücreleri, BRCA genleri fonksiyonsuz olduğu zaman, PARP proteinlerini kullanarak DNA’larını tamir etmeye çalışır. PARP proteinin engellenmesi kanser hücresinde hasarların birikmesine ve ortadan kalkmasını sağlar. Klinik kullanımda FDA tarafından onay almış PARP inhibitörlerinden ilki olaparibtir (piyasa adı Lynparza). Olaparib, bazı meme kanseri ve yumurtalık kanseri türlerinin tedavisinde kullanılmaktadır.
Araştırma sonuçlarına göre;
Londra’da bulunan Kanser Araştırma Enstitüsü'nden araştırmacılar crispr/cas9 gen düzenleme tekniği kullanarak PARP1 geninde farklı mutasyonlar oluşturdu. Amaçları, PARP1 genindeki ilaç dirençliliğinden sorumlu mutasyonu bulmaktı. Crispr ile oluşturulan mutasyonların, kanser hücrelerinin PARP inhibitörlerine karsı gösterdiği tepkideki rolü incelendi. Sonuç olarak PARP geninde, PARP inhibitörüne direnci sağlayan mutasyonlar keşfedildi.
Peki, bu çalışma bize neyi ifade ediyor?
• CRISPR genetik mühendisliği teknolojisi ile PARP geninde ilaç direncine neden olan mutasyonlar tespit edildi.
• Bu tip mutasyonların tespit edilmesi kişiselleştirilmiş yumurtalık ve meme kanseri tedavilerinin yapılmasına olanak sağlamaktadır. Aynı zamanda hastalarda olaparib tedavisinin ideal bir sürede planlanmasına yardımcı olacaktır.
• Önemle vurgulamak gerekir ki bu mutasyonlar laboratuvar ortamında genom düzenleme yöntemiyle yaratılarak keşfedilmiştir. Gerçek hasta hücrelerinde yapılan çalışmalarla bu mutasyonların doğrulanması gerekmektedir.
• Bu çalışma hassas tıp uygulamalarına katkı sağlaması acısından önemlidir.
• CRISPR teknolojisi kanserde etkili tedaviler sunmasının yanında, kanserin asıl nedeni olan mutasyonları tespit etme açısından da büyük umut vadetmektedir.
*
Pettitt SJ, Krastev DB, Brandsma I ve ark.
Genome-wide and high-density CRISPR-Cas9 screens identify point mutations in PARP1 causing PARP inhibitor resistance.
Nat Commun. May, 2018.
