العلاج المناعي في سرطان البروستاتا – النجاحات والإخفاقات وآمال المستقبل

سرطان البروستاتا مشكلة صحية خطيرة تؤثر في ملايين الرجال عالميًا. وفي 2020 قُدرت الحالات الجديدة في العالم بـ1.41 مليون، والوفيات المرتبطة بسرطان البروستاتا بـ375 ألفًا. وهو ثاني أكثر السرطانات شيوعًا لدى الرجال بعد الرئة، ويشكل عالميًا %14.1 من السرطانات المشخصة حديثًا لدى الرجال. وهو النوع الأكثر تشخيصًا لدى الرجال في 112 بلدًا.

يمكن علاج سرطان البروستاتا بالكامل عندما يكون مبكرًا، وقد يستجيب جيدًا للعلاجات حتى متقدمًا، وله خيارات علاج كثيرة. وتتفاوت سرعة نموه من بطيئة جدًا إلى متوسطة، وقد يعيش بعض المرضى طويلًا حتى مع النقائل. فمثلًا، في الولايات المتحدة بين 2013-2019، تجاوز البقاء خلال 5 سنوات %99 لدى الرجال المشخصين بسرطان موضعي أو ناحي، بينما لوحظ بمقدار %34 لدى ذوي النقائل البعيدة. وبجمع جميع المراحل كان البقاء %97. وقد تختلف المقاربة العلاجية بحسب عمر المريض ومشكلاته الصحية الأخرى.

تتوفر خيارات متنوعة لعلاج سرطان البروستاتا، كالجراحة والإشعاع والطرق قليلة التدخل دون جراحة وعلاجات كبت الهرمونات الذكرية والكيميائي والعلاجات الجزيئية. لكن كما في أنواع سرطان كثيرة أخرى، فإن العلاج المناعي, لم يصبح بعد طريقة معيارية في سرطان البروستاتا. وتبقى الطرق المعتمدة الحالية محدودة خصوصًا في السرطان المتقدم، ولذلك تزداد الحاجة إلى مقاربات أكثر فاعلية وابتكارًا.

العلاج المناعي في سرطان البروستاتا

تحقيق فائدة أكبر من العلاج المناعي في سرطان البروستاتا، قد يكون ممكنًا بتحديد المرضى الذين سيستفيدون منه أكثر من حيث إمكان تحقيقها.

غير العلاج المناعي طرق علاج بعض السرطانات، لكنه لم يُظهر النجاح نفسه عمومًا في سرطان البروستاتا. ومع أن سيبوليوسيل-T وبيمبروليزوماب أظهرا نشاطًا معينًا لدى هؤلاء المرضى، فإن العلاجات المناعية لم تحقق عمومًا فوائد سريرية ذات دلالة لهذه المجموعة.

من أسباب هذا الإخفاق أن البيئة الدقيقة لسرطان البروستاتا تُعد «صحراء مناعية». فالتدخل الطبيعي للجهاز المناعي في هذا السرطان محدود جدًا. وفي نسيج الورم، فإن الخلايا التائية لا توجد عادةً. ولهذا أسباب كثيرة، لكن أحد أكبرها هو وجود عناصر داخل الورم تثبط الجهاز المناعي, مثل البلاعم المرتبطة بالورم والخلايا الكابحة.

ومن الصعوبات الأخرى تحديد المرضى الأفضل استجابةً للعلاج. ففي أنواع السرطان الأخرى تُستخدم الأنسجة و الواسمات الحيوية الجزيئية في اختيار العلاج، بينما أُدرجت عادةً في دراسات العلاج المناعي بسرطان البروستاتا مجموعة عشوائية من مرضى النقيلي وسرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء (mKDPK) من حيث الحالة. لكن إذا استطعنا تحديد المجموعات الفرعية التي تستفيد حقًا، يمكن تحقيق مكاسب أكبر بالعلاج المناعي.

رغم هذه التحديات، أعتقد أن مستجدات العلاج المناعي ستقدم نتائج فعالة مستقبلًا. وخصوصًا العلاج بخلايا CAR T وغيره من العلاجات الخلوية، وBiTE أي رابطات الخلايا التائية ثنائية النوعية، ومزج المناعي بعلاجات أخرى مثل الكيميائي أو الهرموني، من المقاربات الواعدة للمستقبل.

خيارات العلاج الحالية

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على أول علاج مناعي لسرطان البروستاتا في 2010. سيبوليوسيل-T, لقاح خلايا متغصنة ذاتي معتمد بهذا الوصف للمرضى المصابين بسرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للإخصاء (mKRPK) بلا أعراض أو بأعراض طفيفة.

في إحدى الدراسات، أطال هذا اللقاح البقاء الإجمالي بوسيط 4.1 أشهر، لكنه لم يؤثر بصورة مهمة في مستويات PSA أو مدة تقدم المرض. ولأن آثاره الجانبية خفيفة، يُكمل العلاج في شهر واحد فقط، ولا يستبعد المرضى من الدراسات السريرية الأخرى.

كذلك وافقت FDA على بيمبروليزوماب لبعض مرضى سرطان البروستاتا ذوي عبء الطفرات الورمية المرتفع (TMB-H) من حيث حالتهم. لكن لا يستوفي هذه المعايير سوى %3 إلى %5 من مرضى mKDPK، ولا يستجيب إيجابيًا لبيمبروليزوماب إلا جزء منهم.

مثبطات نقاط التفتيش المناعية

إلى جانب بيمبروليزوماب، تُبحث في سرطان البروستاتا عوامل أخرى مثل نيفولوماب وإيبيليموماب وأتيزوليزوماب ودورفالوماب وأفيلوماب، وهي مثبطات نقاط التفتيش المناعية أيضًا. وقد فحصت دراسات متنوعة مدى فاعليتها منفردة أو مع علاجات أخرى. لكن في معظم الحالات لم تتحقق الفوائد المتوقعة.

نتائج العلاج

عمومًا، تختلف الاستجابة للعلاج بين الأشخاص الذين يتلقون العلاج المناعي. وبينما يستجيب بعض المرضى إيجابيًا، قد تكون الآثار الجانبية أوضح لدى غيرهم. ومن المهم مستقبلًا تحديد المرضى الذين سيستفيدون أكثر لتحقيق النجاح بالعلاج المناعي.

BiTE والعلاجات الخلوية واللقاحات

علاجات BiTE (Bispecific T-cell Engager) من العلاجات المناعية الجديدة المستخدمة للسرطان. وتحتوي أجسامًا مضادة ثنائية النوعية تتعرف على هدفين مختلفين: مستضد معين على الخلايا السرطانية، مثل PSMA، ومستقبل على الخلايا المناعية، مثل CD3. وبذلك تربط جزيئات BiTE الخلايا التائية بالسرطانية، وتنشط الجهاز المناعي وتستهدف الخلايا السرطانية.

علاجات BiTE المعتمدة من FDA: أكثر علاجات BiTE المعتمدة من FDA شهرةً حاليًا هو بليناتومومابمن حيث الدواء. ويُستخدم بليناتوموماب في علاج ابيضاض الدم اللمفاوي الحاد (ALL) ويهدف إلى القضاء على الخلايا السرطانية بتوجيه الخلايا التائية نحوها.

إلى جانب مثبطات نقاط التفتيش، تُبحث أيضًا علاجات BiTE وخلايا CAR T ولقاحات الخلايا المتغصنة في سرطان البروستاتا. ومع أن BiTE لا تزيل عناصر تثبيط المناعة بالكامل، فقد تحرك الاستجابة المناعية جزئيًا. لكن قد تكون لهذه العلاجات آثار جانبية خطيرة.

إلى جانب BiTE، لم تحقق لقاحات الخلايا المتغصنة أيضًا فوائد متسقة في سرطان البروستاتا. ومع ذلك، تُظهر طرق جديدة مثل علاج SYNC-T نتائج واعدة في دراسات صغيرة.

أظهرت علاجات CAR T معدلات استجابة منخفضة لدى مرضى سرطان البروستاتا. لكن تتواصل دراسات تستهدف مستضدات سطح الخلية مثل PSMA، وتُنتظر نتائج واعدة في المجال.

في النتيجة، أعتقد أن أبحاث العلاج المناعي ستتقدم في سرطان البروستاتا. وقد تساعد التحليلات الجينية الحديثة على تحديد مجموعات المرضى الأفضل استجابة، وقد يسرع الجمع بين المناعي والعلاجات الأخرى التقدم في المجال. وأنا متفائل خصوصًا بالعلاجات الخلوية؛ وأعتقد أننا سنطور، بالهدف الصحيح وتقنيات الهندسة، علاجات تحقق هدأة دائمة.