Immuntherapie bei Prostatakrebs – Erfolge, Misserfolge und Hoffnungen für die Zukunft

Prostatakrebs ist weltweit ein ernstes Gesundheitsproblem für Millionen Männer. Im Jahr 2020 gab es schätzungsweise 1,41 Millionen Neuerkrankungen und 375 Tausend prostatakrebsbedingte Todesfälle. Nach Lungenkrebs ist er die zweithäufigste Krebsart bei Männern und macht weltweit 14,1% der neu diagnostizierten Krebserkrankungen bei Männern aus. In 112 Ländern ist er die am häufigsten diagnostizierte Krebsart bei Männern.

Im Frühstadium kann Prostatakrebs vollständig behandelt werden. Auch in fortgeschrittenen Stadien kann er gut auf Therapien ansprechen, und es stehen zahlreiche Optionen zur Verfügung. Das Tumorwachstum kann sehr langsam bis mäßig schnell verlaufen. Selbst mit Metastasen können manche Patienten lange überleben. In den USA betrug die 5-Jahres-Überlebensrate bei Männern, bei denen 2013-2019 lokaler oder regionaler Prostatakrebs diagnostiziert worden war, über 99%. Bei Fernmetastasen lag sie bei 34% und über alle Stadien zusammen bei 97%. Der Behandlungsansatz kann je nach Alter und weiteren Erkrankungen variieren.

Zur Behandlung stehen Operation, Strahlentherapie, nichtoperative minimalinvasive Verfahren, die Unterdrückung männlicher Hormone, Chemotherapie und molekulare Therapien zur Verfügung. Doch wie bei vielen anderen Krebsarten ist die Immuntherapie bei Prostatakrebs bislang keine Standardbehandlung. Die zugelassenen Möglichkeiten bleiben insbesondere bei fortgeschrittener Erkrankung begrenzt, weshalb der Bedarf an wirksameren und innovativen Ansätzen wächst.

Immuntherapie bei Prostatakrebs

Ein größerer Nutzen der Immuntherapie bei Prostatakrebs könnte möglich werden, wenn wir die Patienten identifizieren, die am stärksten davon profitieren .

Die Immuntherapie hat die Behandlung mancher Krebsarten verändert, konnte bei Prostatakrebs insgesamt jedoch nicht denselben Erfolg erzielen. Obwohl Sipuleucel-T und Pembrolizumab bei bestimmten Patienten eine Aktivität zeigten, brachten Immuntherapien dieser Patientengruppe im Allgemeinen keinen signifikanten klinischen Nutzen.

Ein Grund für diesen Misserfolg ist, dass die Mikroumgebung von Prostatakrebs als „Immunwüste“ gilt. Das Immunsystem wird bei dieser Erkrankung von sich aus nur begrenzt aktiv. Im Tumorgewebe fehlen meist T-Zellen . Dafür gibt es viele Gründe. Einer der wichtigsten ist das Vorhandensein immunsuppressiver Faktoren im Tumor, beispielsweise tumorassoziierter Makrophagen und unterdrückender Zellen.

Eine weitere Herausforderung besteht darin, die Patienten mit dem besten Ansprechen zu identifizieren. Bei anderen Krebsarten werden Histologie und molekulare Biomarker für die Therapieauswahl genutzt. In Immuntherapiestudien bei Prostatakrebs wurde dagegen häufig eine beliebig zusammengesetzte Gruppe von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) eingeschlossen. Wenn wir die tatsächlich profitierenden Untergruppen bestimmen könnten, ließe sich mit Immuntherapie ein größerer Nutzen erreichen.

Trotz dieser Schwierigkeiten glaube ich, dass Innovationen in der Immuntherapie künftig wirksame Ergebnisse liefern werden. Zu den vielversprechenden Ansätzen zählen Zelltherapien wie CAR-T-Zell-Therapien , BiTEs, also bispezifische T-Zell-Engager, sowie Kombinationen von Immuntherapien mit Chemotherapie, Hormontherapie oder anderen Behandlungen.

Derzeitige Behandlungsmöglichkeiten

Die US-Arzneimittelbehörde FDA ließ 2010 die erste Immuntherapie gegen Prostatakrebs zu. Sipuleucel-T, ein autologer Impfstoff aus dendritischen Zellen , ist für Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) ohne oder mit nur geringen Symptomen zugelassen.

In einer Studie verlängerte der Impfstoff das mediane Gesamtüberleben um 4,1 Monate, hatte aber keinen wesentlichen Einfluss auf den PSA-Spiegel oder die Zeit bis zur Progression. Aufgrund der milden Nebenwirkungen kann die Behandlung in nur einem Monat abgeschlossen werden und schließt Patienten nicht von anderen klinischen Studien aus.

Die FDA hat Pembrolizumab außerdem für bestimmte Prostatakrebspatienten mit hoher Tumormutationslast (TMB-H) zugelassen. Allerdings erfüllen nur 3% bis 5% der mCRPC-Patienten diese Kriterien, und nur ein Teil von ihnen spricht auf Pembrolizumab an.

Immuncheckpoint-Inhibitoren

Neben Pembrolizumab werden bei Prostatakrebs weitere Wirkstoffe wie Nivolumab, Ipilimumab, Atezolizumab, Durvalumab und Avelumab als Immuncheckpoint-Inhibitoren untersucht. Verschiedene Studien prüften ihre Wirksamkeit als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Behandlungen. Meist blieb der erhoffte Nutzen jedoch aus.

Behandlungsergebnisse

Das Ansprechen auf Immuntherapie unterscheidet sich von Patient zu Patient. Manche profitieren, während bei anderen Nebenwirkungen stärker hervortreten. Für künftige Erfolge ist es wichtig zu erkennen, wer am meisten von dieser Behandlung profitieren wird.

BiTEs, Zelltherapien und Impfstoffe

BiTE-Therapien (Bispecific T-cell Engager) gehören zu den Immuntherapien der neuen Generation. Sie enthalten bispezifische Antikörper, die zwei unterschiedliche Ziele erkennen: ein bestimmtes Antigen auf Krebszellen, beispielsweise PSMA, und einen Rezeptor auf Immunzellen, beispielsweise CD3. BiTE-Moleküle verbinden so T-Zellen mit Krebszellen, aktivieren das Immunsystem und richten es gegen die Krebszellen.

FDA-zugelassene BiTE-Therapien: Die derzeit bekannteste von der FDA zugelassene BiTE-Therapie ist Blinatumomab. Blinatumomab wird zur Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) eingesetzt. Es lenkt T-Zellen gegen die Krebszellen, um diese zu zerstören.

Neben Immuncheckpoint-Inhibitoren werden auch BiTE-Therapien, CAR-T-Zell-Therapien und Impfstoffe mit dendritischen Zellen bei Prostatakrebs untersucht. BiTEs beseitigen die immunsuppressiven Faktoren zwar nicht vollständig, können die Immunantwort aber teilweise aktivieren. Diese Behandlungen können jedoch schwere Nebenwirkungen haben.

Ebenso wie BiTEs haben auch Impfstoffe mit dendritischen Zellen bei Prostatakrebs keinen konsistenten Nutzen gezeigt. Neuere Ansätze wie die SYNC-T-Therapie lieferten allerdings in kleinen Studien vielversprechende Ergebnisse.

CAR-T-Zell-Therapien zeigten bei Prostatakrebs niedrige Ansprechraten. Studien gegen Zelloberflächenantigene wie PSMA laufen jedoch weiter, und in diesem Bereich werden vielversprechende Ergebnisse erwartet.

Abschließend glaube ich, dass die Immuntherapieforschung bei Prostatakrebs vorankommen wird. Genetische Analysen der neuen Generation könnten helfen, die am besten ansprechenden Patientengruppen zu erkennen. Kombinationen mit anderen Behandlungen könnten den Fortschritt beschleunigen. Besonders hoffnungsvoll bin ich bei Zelltherapien: Mit den richtigen Zielstrukturen und technischen Entwicklungsverfahren werden wir meiner Überzeugung nach Therapien für dauerhafte Remissionen entwickeln können.