Иммунотерапия рака предстательной железы — успехи, неудачи и надежды на будущее

Рак предстательной железы — серьёзная проблема здоровья, затрагивающая миллионы мужчин. По оценкам, в 2020 году в мире возникло 1,41 миллиона новых случаев и произошло 375 тысяч связанных с ним смертей. Это второй по распространённости рак у мужчин после рака лёгкого, составляющий 14,1% новых мужских онкологических диагнозов. В 112 странах он занимает первое место по частоте диагностики у мужчин.

На ранней стадии рак предстательной железы может быть полностью излечим, а даже при распространении способен хорошо отвечать на многочисленные варианты лечения. Темп роста бывает от очень медленного до умеренного, и некоторые пациенты долго живут даже с метастазами. Например, в США среди диагностированных в 2013-2019 годах 5-летняя выживаемость при локальном или регионарном заболевании превышала 99%, а при отдалённых метастазах составляла 34%. Для всех стадий вместе — 97%. Подход зависит от возраста и сопутствующих заболеваний.

Лечение включает операцию, лучевую терапию, нехирургические малоинвазивные методы, подавление мужских половых гормонов, химиотерапию и молекулярную терапию. Но в отличие от многих других видов рака иммунотерапия пока не стала стандартным методом при раке предстательной железы. Одобренные варианты, особенно при распространённых стадиях, ограничены, поэтому растёт потребность в более эффективных инновационных подходах.

Иммунотерапия рака предстательной железы

Получить больше пользы от иммунотерапии может помочь определение пациентов, которым она принесёт наибольший выигрыш .

Иммунотерапия изменила лечение некоторых опухолей, но при раке предстательной железы в целом не достигла такого успеха. Хотя Sipuleucel-T и пембролизумаб проявили определённую активность, в целом иммунотерапия не обеспечила этой группе значимой клинической пользы.

Одна из причин неудач в том, что микроокружение рака предстательной железы считается «иммунной пустыней». Естественное включение иммунной системы здесь весьма ограничено. В опухоли обычно отсутствуют T-клетки . Причин много, но одна из главных — наличие внутри опухоли факторов, подавляющих иммунную систему, например опухоль-ассоциированных макрофагов и супрессорных клеток.

Другая трудность — определить пациентов с наилучшим ожидаемым ответом. При других опухолях для выбора лечения используют гистологию и молекулярные биомаркеры , тогда как исследования иммунотерапии рака предстательной железы обычно включали произвольную группу пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ). Но если определить действительно выигрывающие подгруппы, иммунотерапия может принести больше пользы.

Несмотря на трудности, я верю, что новые разработки дадут эффективные результаты. В частности, CAR T-клеточная терапия и другие клеточные подходы, BiTE (биспецифические активаторы T-клеток), а также сочетания иммунотерапии с химиотерапией или гормональным лечением выглядят перспективно.

Имеющиеся варианты лечения

Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило первую иммунотерапию рака предстательной железы в 2010 году. Sipuleucel-T, аутологичная вакцина на основе дендритных клеток , одобрена при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы (мКРРПЖ) без симптомов или с минимальными симптомами.

В одном исследовании вакцина увеличила медиану общей выживаемости на 4,1 месяца, но существенно не влияла на PSA или время до прогрессирования. Побочные эффекты лёгкие, курс завершается всего за один месяц и не лишает пациентов возможности участвовать в других исследованиях.

FDA также одобрило пембролизумаб некоторым пациентам с высокой опухолевой мутационной нагрузкой (TMB-H) . Однако критериям соответствуют лишь от 3% до 5% пациентов с мКРРПЖ, и только часть из них положительно отвечает на пембролизумаб.

Ингибиторы иммунных контрольных точек

Помимо пембролизумаба при раке предстательной железы изучают и другие препараты, такие как ниволумаб, ипилимумаб, атезолизумаб, дурвалумаб и авелумаб, — ингибиторы иммунных контрольных точек . Исследования оценивали их эффективность отдельно и в сочетаниях. Но в большинстве случаев ожидаемую пользу получить не удалось.

Результаты лечения

Ответ на иммунотерапию индивидуален. Одни пациенты отвечают положительно, у других более выражены побочные эффекты. Для будущего успеха важно определить тех, кто получит наибольшую пользу.

BiTE, клеточная терапия и вакцины

BiTE (Bispecific T-cell Engager) — новое поколение иммунотерапии. Оно использует биспецифические антитела, распознающие две мишени: антиген раковой клетки, например PSMA, и рецептор иммунной клетки, например CD3. Связывая T-клетки с опухолевыми, молекулы BiTE активируют иммунную систему против рака.

Препараты BiTE, одобренные FDA: Наиболее известный одобренный FDA препарат BiTE на данный момент — блинатумомаб. Блинатумомаб применяется при остром лимфобластном лейкозе (ALL) , направляя T-клетки к опухолевым клеткам для их уничтожения.

Помимо ингибиторов иммунных контрольных точек при раке предстательной железы исследуют BiTE, CAR T-клетки и дендритно-клеточные вакцины. BiTE не устраняют полностью иммуносупрессивные факторы, но могут частично активировать ответ. Однако возможны серьёзные побочные эффекты.

Дендритно-клеточные вакцины также не давали устойчивой пользы при раке предстательной железы. Тем не менее новые методы, например SYNC-T, демонстрируют обнадёживающие результаты в небольших исследованиях.

CAR T-клеточная терапия показала низкую частоту ответа при раке предстательной железы. Но продолжаются исследования мишеней на поверхности клеток, таких как PSMA, и ожидаются перспективные результаты.

В заключение я верю в дальнейший прогресс иммунотерапии рака предстательной железы. Генетические анализы нового поколения могут помочь определить группы с наилучшим ответом, а сочетания с другими методами — ускорить развитие. Особенно я надеюсь на клеточную терапию: правильный выбор мишеней и инженерных технологий позволит, по моему убеждению, создать лечение, обеспечивающее длительную ремиссию.