Prostat Kanserinde İmmünoterapi – Başarılar, Başarısızlıklar ve İleriye Yönelik Umutlar

Prostat kanseri, dünya genelinde milyonlarca erkeği etkileyen ciddi bir sağlık sorunudur. 2020 yılında dünya genelinde tahmini olarak 1.41 milyon yeni vaka ve 375 bin prostat kanserine bağlı yaşam kaybı gerçekleşmiştir. Prostat kanseri, erkeklerde akciğer kanserinden sonra en yaygın görülen ikinci kanser olup, küresel olarak erkeklerde yeni teşhis edilen kanser vakalarının %14.1’ini oluşturmaktadır. 112 ülkede erkeklerde en sık teşhis edilen kanser türüdür.

Prostat kanseri, erken evre olduğunda tamamen tedavi edilebilir ve ileri evrelerde bile tedavilere iyi yanıt verebilir ve çok sayıda tedavi seçeneği mevcuttur. Tümör büyüme hızı çok yavaş ile orta hızda olabilir ve metastaz yapmış olsa bile bazı hastalar uzun süre hayatta kalabilir. Örneğin, ABD'de 2013-2019 yılları arasında lokal ya da bölgesel prostat kanseri tanısı alan erkeklerde 5 yıllık sağkalım oranı %99’un üzerindeyken, uzak metastazlı hastalarda bu oran %34 olarak gözlenmiştir. Tüm evreler bir arada değerlendirildiğinde ise sağkalım oranı %97’dir. Tedavi yaklaşımı, hastanın yaşı ve mevcut diğer sağlık sorunlarına göre değişiklik gösterebilir.

Prostat kanseri tedavisinde cerrahi, radyoterapi, ameliyatsız minimal girişimsel yöntemler, erkeklik hormonu baskılama tedavileri, kemoterapi ve moleküler tedaviler gibi çeşitli tedavi seçenekleri mevcuttur. Ancak, diğer birçok kanser türünde olduğu gibi immünoterapi, prostat kanserinde henüz standart bir tedavi yöntemi haline gelmemiştir. Mevcut onaylı tedavi yöntemleri özellikle ileri evre prostat kanserinde sınırlı kalmakta, bu nedenle daha etkili ve yenilikçi tedavi yaklaşımlarına olan ihtiyaç giderek artmaktadır.

Prostat Kanserinde İmmünoterapi

Prostat kanserinde immünoterapiden daha fazla fayda sağlamak, hangi hastaların bu tedaviden en çok yarar göreceğini belirleyebilmekle mümkün olabilir.

İmmünoterapi, bazı kanserlerin tedavi şekillerini değiştirdi, ancak genel olarak prostat kanserinde aynı başarıyı gösteremedi. Sipuleucel-T ve pembrolizumab, prostat kanseri hastalarında belirli bir aktivite göstermiş olsa da, immünoterapiler genel olarak bu hasta grubunda anlamlı klinik faydalar sağlayamadı.

Bu başarısızlığın nedenlerinden biri, prostat kanseri mikroçevresinin "bağışıklık çölü" olarak kabul edilmesidir. Prostat kanserinde bağışıklık sisteminin doğal bir şekilde devreye girmesi oldukça sınırlıdır. Tümör dokusunda T-hücreleri genellikle bulunmaz. Bunun birçok sebebi vardır, ancak en büyük nedenlerden biri, tümör içinde bağışıklık sistemini baskılayan unsurların varlığıdır, örneğin tümörle ilişkili makrofajlar ve baskılayıcı hücreler gibi.

Bir diğer zorluk ise tedaviye en iyi yanıt verecek hastaların belirlenmesidir. Diğer kanser türlerinde, histoloji ve moleküler biyobelirteçler tedavi seçiminde kullanılırken, prostat kanserindeki immünoterapi çalışmalarında genellikle metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri (mKDPK) olan rastgele bir hasta grubu çalışmalara dahil edilmiştir. Ancak eğer hangi alt gruptaki hastaların gerçekten yarar sağlayacağını belirleyebilirsek, immünoterapi ile daha büyük kazançlar elde edebiliriz.

Bu zorluklara rağmen, immünoterapi alanındaki yeniliklerin gelecekte etkili sonuçlar vereceğine inanıyorum. Özellikle CAR T-hücre tedavisi gibi hücresel tedaviler, BiTE (çift spesifik T hücre bağlayıcılar) ve immünoterapilerin kemoterapi veya hormon tedavisi gibi diğer tedavilerle kombinasyonları, gelecekte umut vaat eden yaklaşımlar arasında.

Mevcut Tedavi Seçenekleri

ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), prostat kanseri için ilk immünoterapiyi 2010 yılında onayladı. Sipuleucel-T, otolog dendritik hücre aşısı olarak metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri (mKRPK) olan ve belirtisiz ya da minimal belirtileri olan hastalar için onaylanmıştır.

Yapılan bir çalışmada, bu aşı genel sağkalımı ortanca 4.1 ay uzatmıştır, ancak PSA seviyeleri veya hastalığın ilerleme süresi üzerinde önemli bir etkisi olmamıştır. Yan etkileri hafif olduğu için, tedavi süreci sadece bir ayda tamamlanır ve hastaları diğer klinik çalışmalar dışında bırakmaz.

Ayrıca FDA, tümör mutasyon yükü yüksek (TMB-H) olan bazı prostat kanseri hastaları için pembrolizumaba da onay vermiştir. Ancak, mKDPK hastalarının yalnızca %3 ila %5’i bu kriterlere uymakta ve bu hastaların sadece bir kısmı pembrolizumaba olumlu yanıt vermektedir.

İmmün Kontrol Noktası İnhibitörleri

Pembrolizumabın yanı sıra, prostat kanserinde nivolumab, ipilimumab, atezolizumab, durvalumab ve avelumab gibi diğer immün kontrol noktası inhibitörleri de araştırılmaktadır. Çeşitli çalışmalar bu ilaçların tek başına veya diğer tedavilerle kombinasyon halinde kullanıldığında ne kadar etkili olduğunu incelemiştir. Ancak çoğu durumda, beklenen faydalar sağlanamamıştır.

Tedavi Sonuçları

Genel olarak, immünoterapi alan hastalarda tedaviye yanıt kişiden kişiye değişmektedir. Bazı hastalar tedaviye olumlu yanıt verirken, diğerlerinde yan etkiler daha belirgin olabilir. İleriye dönük olarak, immünoterapi ile başarı elde etmek için hangi hastaların bu tedaviden en fazla fayda göreceğini belirlemek önemlidir.

BiTE, Hücresel Tedaviler ve Aşılar

BiTE (Bispecific T-cell Engager) terapileri, kanser tedavisinde kullanılan yeni nesil immünoterapilerden biridir. Bu tedavi, iki farklı hedefi tanıyan bispesifik antikorlar içerir: bir yanda kanser hücrelerindeki belirli bir antijen (örneğin PSMA gibi), diğer yanda ise bağışıklık hücrelerindeki bir reseptör (CD3 gibi). Bu sayede, BiTE molekülleri T hücrelerini kanser hücrelerine bağlayarak bağışıklık sistemini harekete geçirir ve kanser hücrelerini hedef alır.

FDA Onaylı BiTE Terapileri: Şu an için FDA tarafından onaylanmış en bilinen BiTE terapisi blinatumomab'dır. Blinatumomab, akut lenfoblastik lösemi (ALL) tedavisinde kullanılır ve T hücrelerini kanser hücrelerine yönlendirerek bu hücreleri yok etmeyi hedefler.

İmmün kontrol noktası inhibitörlerinin yanı sıra, BiTE terapileri, CAR T-hücre tedavileri ve dendritik hücre aşıları da prostat kanserinde araştırılmaktadır. BiTE terapileri, bağışıklık sistemini baskılayan unsurları tamamen ortadan kaldırmasa da, bağışıklık yanıtını kısmen harekete geçirebilir. Ancak, bu tedavilerin ciddi yan etkileri olabilir.

BiTE’lerin yanı sıra, dendritik hücre aşıları da prostat kanserinde tutarlı faydalar sağlamamıştır. Bununla birlikte, SYNC-T tedavisi gibi yeni yöntemler küçük çalışmalarla umut verici sonuçlar göstermektedir.

CAR T-hücre tedavileri, prostat kanseri hastalarında düşük yanıt oranları göstermiştir. Ancak, PSMA gibi hücre yüzey antijenlerini hedefleyen çalışmalar devam etmekte olup, bu alanda gelecek vadeden sonuçlar beklenmektedir.

Sonuç olarak, immünoterapi araştırmalarının prostat kanserinde ilerleyeceğine inanıyorum. Yeni nesil genetik analizler, tedaviye en iyi yanıt verecek hasta gruplarını belirlemeye yardımcı olabilir ve immünoterapiler ile diğer tedavilerin kombinasyonları bu alanda ilerlemeyi hızlandırabilir. Özellikle hücresel tedaviler konusunda umutluyum; doğru hedef ve mühendislik teknikleri ile kalıcı remisyon sağlayabilecek tedaviler geliştireceğimize inanıyorum.