ایمنی‌درمانی در سرطان پروستات ـ موفقیت‌ها، ناکامی‌ها و امیدهای آینده
در این مقاله
سرطان پروستات مشکلی جدی برای سلامت است که میلیون‌ها مرد را در جهان درگیر می‌کند. در سال 2020، حدود 1.41 میلیون مورد جدید و 375 هزار مرگ ناشی از سرطان پروستات در جهان برآورد شد. سرطان پروستات پس از سرطان ریه دومین سرطان شایع مردان است و 14.1% از موارد تازه تشخیص‌داده‌شده سرطان در مردان جهان را تشکیل می‌دهد. در 112 کشور، شایع‌ترین سرطان تشخیص‌داده‌شده در مردان است.
سرطان پروستات در مراحل اولیه کاملاً درمان‌پذیر است و حتی در مراحل پیشرفته می‌تواند به درمان خوب پاسخ دهد و گزینه‌های درمانی متعددی دارد. سرعت رشد تومور می‌تواند بسیار آهسته تا متوسط باشد و حتی پس از متاستاز، برخی بیماران مدت طولانی زنده می‌مانند. برای نمونه، در ایالات متحده در مردانی که طی 2013-2019 سرطان پروستات موضعی یا ناحیه‌ای تشخیص داده شد، بقای 5 ساله بالاتر از 99% بود، درحالی‌که در بیماران دارای متاستاز دوردست 34% مشاهده شد. با بررسی همه مراحل کنار هم، میزان بقا 97% است. رویکرد درمان ممکن است بر اساس سن بیمار و سایر مشکلات سلامت متفاوت باشد.
در درمان سرطان پروستات، گزینه‌هایی مانند جراحی، پرتودرمانی، روش‌های کم‌تهاجمی بدون جراحی، درمان‌های سرکوب هورمون مردانه، شیمی‌درمانی و درمان‌های مولکولی وجود دارند. بااین‌حال، همانند بسیاری از انواع دیگر سرطان، ایمنی‌درمانی، هنوز در سرطان پروستات به روش استاندارد درمان تبدیل نشده است. روش‌های تأییدشده فعلی به‌ویژه در سرطان پروستات پیشرفته محدود می‌مانند؛ بنابراین نیاز به رویکردهای درمانی مؤثرتر و نوآورانه بیشتر می‌شود.
ایمنی‌درمانی در سرطان پروستات
سود بیشتر از ایمنی‌درمانی در سرطان پروستات ممکن است با شناسایی بیمارانی که بیشترین بهره را از این درمان می‌برند امکان‌پذیر باشد.
ایمنی‌درمانی شیوه درمان برخی سرطان‌ها را تغییر داد، اما به‌طور کلی همان موفقیت را در سرطان پروستات نداشت. اگرچه Sipuleucel-T و پمبرولیزومب در بیماران سرطان پروستات فعالیت مشخصی نشان داده‌اند، ایمنی‌درمانی‌ها عموماً نتوانسته‌اند در این گروه سود بالینی معناداری ایجاد کنند.
یکی از دلایل این ناکامی آن است که ریزمحیط سرطان پروستات «بیابان ایمنی» تلقی می‌شود. فعال شدن طبیعی دستگاه ایمنی در سرطان پروستات بسیار محدود است. در بافت تومور معمولاً سلول‌های T وجود ندارند. این موضوع دلایل زیادی دارد، اما یکی از مهم‌ترین آن‌ها وجود عوامل سرکوب‌کننده دستگاه ایمنی در تومور است، مانند ماکروفاژهای مرتبط با تومور و سلول‌های سرکوبگر.
چالش دیگر، شناسایی بیمارانی است که بهترین پاسخ را به درمان می‌دهند. در انواع دیگر سرطان، بافت‌شناسی و زیست‌نشانگرهای مولکولی برای انتخاب درمان استفاده می‌شوند، اما در مطالعات ایمنی‌درمانی سرطان پروستات معمولاً گروهی تصادفی از بیماران دارای متاستاز و سرطان پروستات مقاوم به اخته‌سازی (mKDPK) وارد مطالعه شده‌اند. بااین‌حال، اگر بتوانیم زیرگروهی را که واقعاً سود می‌برد شناسایی کنیم، می‌توانیم با ایمنی‌درمانی دستاوردهای بیشتری داشته باشیم.
با وجود این چالش‌ها، معتقدم نوآوری‌های ایمنی‌درمانی در آینده نتایج مؤثری خواهند داشت. به‌ویژه درمان‌های سلولی مانند درمان سلول CAR T ، BiTE یا متصل‌کننده‌های دوویژه سلول T و ترکیب ایمنی‌درمانی با درمان‌هایی مانند شیمی‌درمانی یا هورمون‌درمانی، از رویکردهای امیدبخش آینده هستند.
گزینه‌های درمانی فعلی
سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) نخستین ایمنی‌درمانی سرطان پروستات را در 2010 تأیید کرد. Sipuleucel-T, به‌عنوان واکسن سلول دندریتیک اتولوگ برای بیماران سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اخته‌سازی (mKRPK) بدون علامت یا با علائم اندک تأیید شده است.
در مطالعه‌ای، این واکسن میانه بقای کلی را 4.1 ماه افزایش داد، اما بر سطح PSA یا زمان پیشرفت بیماری اثر مهمی نداشت. چون عوارض آن خفیف هستند، روند درمان فقط در یک ماه تکمیل می‌شود و بیماران را از شرکت در سایر مطالعات بالینی محروم نمی‌کند.
همچنین FDA، بار جهشی بالای تومور (TMB-H) را معیار تأیید پمبرولیزومب برای برخی بیماران سرطان پروستات قرار داده است. بااین‌حال، فقط 3% تا 5% از بیماران mKDPK این معیارها را دارند و تنها بخشی از آن‌ها به پمبرولیزومب پاسخ مثبت می‌دهند.
مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی
علاوه بر پمبرولیزومب، در سرطان پروستات داروهایی مانند نیوولومب، ایپیلیمومب، آتزولیزومب، دوروالومب و آولومب از گروه مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی نیز بررسی می‌شوند. مطالعات مختلف بررسی کرده‌اند این داروها به‌تنهایی یا در ترکیب با سایر درمان‌ها تا چه حد مؤثر هستند. بااین‌حال، در بیشتر موارد سود مورد انتظار حاصل نشده است.
نتایج درمان
به‌طور کلی، پاسخ به درمان در دریافت‌کنندگان ایمنی‌درمانی از فردی به فرد دیگر متفاوت است. برخی بیماران پاسخ مثبت می‌دهند و در برخی دیگر عوارض ممکن است برجسته‌تر باشند. برای موفقیت آینده ایمنی‌درمانی، شناسایی بیمارانی که بیشترین سود را می‌برند مهم است.
BiTE، درمان‌های سلولی و واکسن‌ها
درمان‌های BiTE (Bispecific T-cell Engager) از ایمنی‌درمانی‌های نسل جدید درمان سرطان هستند. این درمان شامل آنتی‌بادی‌های دوویژه‌ای است که دو هدف متفاوت را می‌شناسند: در یک سو آنتی‌ژن مشخصی روی سلول سرطانی مانند PSMA و در سوی دیگر گیرنده‌ای روی سلول ایمنی مانند CD3. بدین‌ترتیب، مولکول‌های BiTE سلول‌های T را به سلول‌های سرطانی متصل، دستگاه ایمنی را فعال و سلول‌های سرطانی را هدف می‌گیرند.
درمان‌های BiTE تأییدشده FDA: در حال حاضر شناخته‌شده‌ترین درمان BiTE تأییدشده FDA، بلیناتومومب است. بلیناتومومب در درمان لوسمی لنفوبلاستیک حاد (ALL) استفاده می‌شود و با هدایت سلول‌های T به‌سوی سلول‌های سرطانی، نابودی آن‌ها را هدف می‌گیرد.
علاوه بر مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی، درمان‌های BiTE، سلول CAR T و واکسن‌های سلول دندریتیک نیز در سرطان پروستات بررسی می‌شوند. درمان‌های BiTE اگرچه عوامل سرکوبگر ایمنی را کاملاً حذف نمی‌کنند، می‌توانند پاسخ ایمنی را تاحدی فعال کنند. بااین‌حال، ممکن است عوارض شدید داشته باشند.
علاوه بر BiTEها، واکسن‌های سلول دندریتیک نیز در سرطان پروستات سود پایداری ایجاد نکرده‌اند. بااین‌حال، روش‌های جدیدی مانند درمان SYNC-T در مطالعات کوچک نتایج امیدبخشی نشان می‌دهند.
درمان‌های سلول CAR T در بیماران سرطان پروستات، میزان پاسخ پایینی نشان داده‌اند. بااین‌حال، مطالعات هدف‌گیرنده آنتی‌ژن‌های سطح سلول مانند PSMA ادامه دارند و انتظار می‌رود نتایج امیدبخشی در این زمینه به‌دست آید.
در نتیجه، معتقدم پژوهش‌های ایمنی‌درمانی در سرطان پروستات پیشرفت خواهند کرد. تحلیل‌های ژنتیکی نسل جدید می‌توانند به شناسایی گروه‌های دارای بهترین پاسخ کمک کنند و ترکیب ایمنی‌درمانی با درمان‌های دیگر ممکن است پیشرفت این حوزه را شتاب دهد. به‌ویژه به درمان‌های سلولی امیدوارم؛ باور دارم با هدف مناسب و روش‌های مهندسی، درمان‌هایی با قابلیت ایجاد فروکش پایدار خواهیم ساخت.
منابع
2. Noori M, Azizi S, Mahjoubfar A, et al. Efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors for patients with prostate cancer: A systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2023;31;14:1181051. doi:10.3389/fimmu.2023.1181051
3. Rehman LU, Nisar MH, Fatima W, et al. Immunotherapy for prostate cancer: A Current systematic review and patient centric perspectives. J Clin Med. 2023;12(4):1446. doi:10.3390/jcm12041446
4. Rizzo A, Mollica V, Cimadamore A, et al. Is there a role for immunotherapy in prostate cancer? Cells. 2020;9(9):2051. doi:10.3390/cells9092051
5. Cheever MA, Higano CS. PROVENGE (Sipuleucel-T) in prostate cancer: The first FDA-approved therapeutic cancer vaccine. Clin Cancer Res. 2011;17(11):3520-3526. doi:10.1158/1078-0432.CCR-10-3126
6. Chung JH, Dewal N, Sokol E, et al. Prospective comprehensive genomic profiling of primary and metastatic prostate tumors. JCO Precis Oncol. 2019;3:PO.18.00283. doi:10.1200/PO.18.00283
7. Abida W, Cheng ML, Armenia J, et al. Analysis of the prevalence of microsatellite instability in prostate cancer and response to immune checkpoint blockade. JAMA Oncol. 2019;5(4):471-478. doi:10.1001/jamaoncol.2018.5801
8. Tsai AK, Kagalwalla S, Langer J, Le-Kumar T, Le-Kumar V, Antonarakis ES. Pembrolizumab for metastatic castration-resistant prostate cancer: Trials and tribulations. Expert Opin Biol Ther. 2024;24(1-2):51-62. doi:10.1080/14712598.2024.2311750
9. Lampe H, Tam L, Hansen AR. Bi-specific T-cell engagers (BiTEs) in prostate cancer and strategies to enhance development: Hope for a BiTE-r future. Front Pharmacol. 2024;15:1399802. doi:10.3389/fphar.2024.1399802
10. Hummel HD, Kufer P, Grüllich C, et al. Pasotuxizumab, a BiTE® immune therapy for castration-resistant prostate cancer: Phase I, dose-escalation study findings. Immunotherapy. 2021;13(2):125-141. doi:10.2217/imt-2020-0256
11. Dorff T, Horvath LG, Autio K, et al. A phase I study of acapatamab, a half-life extended, PSMA-targeting bispecific T-cell engager for metastatic castration-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res. 2024;30(8):1488-1500. doi:10.1158/1078-0432.CCR-23-2978.
12. Steinbach C, Merchant A, Zaharie AT, Horak P, Marhold M, Krainer M. Current developments in cellular therapy for castration resistant prostate cancer: A systematic review of clinical studies. Cancers (Basel). 2022;14(22):5719. doi:10.3390/cancers14225719
13. Fucikova J, Podrazil M, Jarolim L, et al. Phase I/II trial of dendritic cell-based active cellular immunotherapy with DCVAC/PCa in patients with rising PSA after primary prostatectomy or salvage radiotherapy for the treatment of prostate cancer. Cancer Immunol Immunother. 2018;67(1):89-100. doi:10.1007/s00262-017-2068-x
14. Vogelzang NJ, Beer TM, Gerritsen W, et al. Efficacy and safety of autologous dendritic cell-based immunotherapy, docetaxel, and prednisone vs placebo in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: The VIABLE phase 3 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2022;8(4):546-552. doi:10.1001/jamaoncol.2021.7298
15. Link CJ, Vargas CE, Kee S, et al. Systemic responses to SYNC-T therapy: In situ personalized cancer vaccination with intratumoral infusion of multitarget immunotherapy in patients with metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC). ارائه‌شده در AACR 2024. 5-10 آوریل 2024. سن‌دیگو، CA. چکیده CT026.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.