العلاج المناعي يسجل اسمه في الخط الأول لعلاج سرطان المعدة

المرحلة المتقدمة سرطانات المعدة والوصلة المعدية المريئيةفي علاجها من الخط الأول، بمبروليزوماب (Keytruda)، المسمى العلاج المناعيأظهرت فعاليته دراسة KEYNOTE-062 التي في 3 سبتمبر 2020 JAMA Oncologyنشرت فيها.

السرطان الغدي للمعدة والوصلة المعدية المريئية ثالث أبرز أسباب وفيات السرطان عالميًا. ففي عام 2018 ظهرت نحو 1 مليون حالة جديدة و783.000 وفاة في العالم. ويكون نحو %50 من سرطانات المعدة متقدمًا عند التشخيص. وعند عدم إمكانية الجراحة منذ التشخيص، أو حدوث نقائل بالفعل، ومع HER2 السلبي، يبدأ علاج سرطان المعدة قياسيًا بعلاج كيميائي جهازي. وهذا العلاج من الخط الأول أنظمة مركبة ثنائية أو ثلاثية قائمة على الفلوروبيريميدين والبلاتين (مثل FLOT). ومع هذه الأنظمة يبلغ وسيط (المتوسط المركزي) البقاء الكلي 1 سنة أو أقل، وآثارها الجانبية لافتة أيضًا.

بمبروليزوماب (Keytruda) دواء ذو بنية جسم مضاد وحيد النسيلة، يستهدف إحدى نقاط التفتيش المناعية التي تخمد الجهاز المناعي ضد السرطان، وهي تفاعل PD-1 وPD-L1 ، حيث يرتبط بـ PD-1 وينشط الخلايا التائية، ويعد من أدوية العلاج المناعي . وقد حصل بمبروليزوماب حتى الآن على موافقة FDA في 16 نوعًا مختلفًا من السرطان.

سبق أن حصل العلاج المناعي على موافقة FDA لسرطان المعدة، لكن ليس في الخط الأول، بل في الخط 3 للمرضى الإيجابيين لـ PD-L1 (انظر موافقة بمبروليزوماب في سرطان المعدة عام 2017). 

دراسة KEYNOTE-O62

• شملت الدراسة مرضى سلبيي HER2، لديهم PD-L1 ≥1، ولم يعالجوا سابقًا، ومصابين بسرطان غدي متقدم موضعيًا غير قابل للجراحة أو نقيلي في المعدة والوصلة المعدية المريئية.
• صممت الدراسة عشوائية ومضبوطة ومعماة جزئيًا، ومن الطور III، بوصفها بحثًا سريريًا بهذا التصميم.
• شملت الدراسة 29 بلدًا و200 مركز.
• تم تسجيل المرضى بين 18 سبتمبر 2015 و26 مايو 2017.
• قسم المرضى إلى 3 أذرع:
  1. ذراع بمبروليزوماب (علاج مناعي منفرد): 256 مريضًا
  2. ذراع بمبروليزوماب مع العلاج الكيميائي القياسي (سيسبلاتين + 5FU أو كابسيتابين): 257 مريضًا
  3. ذراع العلاج الكيميائي وحده: 250 مريضًا، وبمجموع 763 مريضًا.
• بلغت نسبة المرضى ذوي PDL-1 ≥10 في جميع الأذرع %36.
• MSI-H بلغت نسبة هؤلاء المرضى نحو %6 في جميع الأذرع.
• توبع المرضى مدة وسيطة قدرها 29.4 شهرًا.

النتائج

• الآثار الجانبية المرتبطة بالعلاج؛
  • في ذراع بمبروليزوماب % 54,3
  • في ذراع بمبروليزوماب + العلاج الكيميائي % 94
  • في ذراع العلاج الكيميائي % 91,8

• الآثار الجانبية التي أدت إلى إيقاف العلاج؛
  • في ذراع بمبروليزوماب % 3,6
  • في ذراع بمبروليزوماب + العلاج الكيميائي % 27,9
  • في ذراع العلاج الكيميائي % 18,0

أما مقارنات فعالية العلاج فهي كما يلي:

• لم يكن هناك فرق بين بمبروليزوماب والعلاج الكيميائي وحده في تقييم البقاء الكلي لدى المرضى ذوي PD-L1 ≥ 1:
  • مع بمبروليزوماب، البقاء الكلي 10.6 أشهر
  • مع العلاج الكيميائي وحده 11.1 شهرًا

• كان هناك فرق بين بمبروليزوماب والعلاج الكيميائي القياسي لدى المرضى ذوي PD-L1 ≥ 1 من حيث البقاء الكلي لمدة 24 شهرًا:
  • مع بمبروليزوماب %26.5
  • مع العلاج الكيميائي وحده %19.2

• كان هناك فرق بين بمبروليزوماب والعلاج الكيميائي في تقييم البقاء الكلي لدى المرضى ذوي PD-L1 ≥ 10 (HR, 0.69; 95% CI, 0.49-0.9):
  • مع بمبروليزوماب 17.4 شهرًا
  • مع العلاج الكيميائي القياسي 10.8 أشهر

• البقاء الكلي لمدة 24 شهرًا بين بمبروليزوماب والعلاج الكيميائي لدى المرضى ذوي PD-L1 ≥ 10:
  • مع بمبروليزوماب %39
  • مع العلاج الكيميائي القياسي %22.2

• لم يحقق بمبروليزوماب + العلاج الكيميائي، مقارنة بالكيميائي وحده، أفضلية إضافية ذات دلالة في تقييم البقاء الكلي لدى ذوي PD-L1 ≥ 1 أو PD-L1 ≥ 10:
  • لدى ذوي PD-L1 ≥ 1
    • مع بمبروليزوماب + العلاج الكيميائي 12.5 شهرًا
    • مع العلاج الكيميائي وحده 11.1 شهرًا
  • لدى ذوي PD-L1 ≥ 10
    • مع بمبروليزوماب + العلاج الكيميائي 12.3 شهرًا
    • مع العلاج الكيميائي وحده 10.8 أشهر
• في مقارنة معدلات الاستجابة بين بمبروليزوماب + العلاج الكيميائي والعلاج الكيميائي وحده لدى المرضى ذوي PD-L1 ≥ 1:
  • الاستجابة الكاملة:
    • مع بمبروليزوماب + العلاج الكيميائي %9.3
    • مع العلاج الكيميائي وحده %5.6
  • الاستجابة الموضوعية:
    • مع بمبروليزوماب + العلاج الكيميائي %48.6
    • مع العلاج الكيميائي وحده %37.2
• بغض النظر عن وجود PD-L1 ≥ 1 أو PD-L1 ≥ 10، تفوق جميع مرضى MSI-H الذين تلقوا بمبروليزوماب منفردًا أو بمبروليزوماب + العلاج الكيميائي تفوقًا ملحوظًا على الكيميائي وحده في بيانات البقاء الكلي والبقاء دون تقدم المرض.

أهمية الدراسة وانعكاساتها

• KEYNOTE-062 أول دراسة من الطور III تظهر، في علاج السرطان الغدي المتقدم السلبي لـ HER2 بالمعدة والوصلة المعدية المريئية، لدى ذوي مستوى PDL-1 CPS ≥1، أن بمبروليزوماب في الخط 1 أقل آثارًا جانبية ومشابه في البقاء الكلي للعلاج الكيميائي القياسي.
• بغض النظر عن كون PD-L1 CPS ≥10، وهو مؤشر تنبؤي لفعالية العلاج المناعي؛ MSI-H (ارتفاع عدم استقرار السواتل الدقيقة) في هذه الأورام، هي أول دراسة تظهر تفوق العلاج المناعي في الخط 1 على الكيميائي وإسهامه في البقاء الكلي.
• بسبب قلة الآثار الجانبية، ينبغي النظر في العلاج المناعي بالخط الأول لمرضى سرطان المعدة الغدي المتقدم الإيجابي لـ PD-L1 الذين ليست حالتهم العامة جيدة.
• لم تظهر في هذه الدراسة مساهمة ذات أهمية سريرية لإضافة بمبروليزوماب إلى العلاج الكيميائي القياسي.
• بناء على نتائج الدراسة، ستتغير في الإرشادات الدولية توصيات الخط 1 للسرطان الغدي السلبي لـ HER2 والإيجابي لـ PD-L1 بالمعدة والوصلة المعدية المريئية، وستتغير ممارستنا السريرية.