Immuntherapie hält Einzug in die Erstlinienbehandlung von Magenkrebs

Die Wirksamkeit bei fortgeschrittenen Magen- und gastroösophagealen Übergangskarzinomen in der Erstlinientherapie mit Pembrolizumab (Keytruda) als Immuntherapie wurde in der Studie KEYNOTE-062 gezeigt, die am 3. September 2020 in JAMA Oncology erschien.

Adenokarzinome des Magens und des gastroösophagealen Übergangs sind weltweit die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache; 2018 wurden etwa 1 Million neue Fälle und 783.000 Todesfälle verzeichnet. Etwa 50% der Magenkarzinome sind bei Diagnose fortgeschritten. Bei bereits bei Diagnose inoperablen oder metastasierten und HER2-negativen Magenkarzinomen beginnt die Standardbehandlung mit systemischer Chemotherapie. Als Erstlinie dienen Zweier- oder Dreierkombinationen auf Fluoropyrimidin- und Platinbasis, (beispielsweise FLOT). Mit diesen Regimen beträgt das mediane Gesamtüberleben 1 Jahr oder weniger; zugleich sind die Nebenwirkungen erheblich.

Pembrolizumab (Keytruda) unterbricht die Interaktion eines Immuncheckpoints, der das Immunsystem gegenüber Krebs inaktiviert, nämlich die Interaktion zwischen PD-1 und PD-L1, indem es als monoklonaler Antikörper an PD-1 bindet und T-Zellen aktiviert. Es ist ein immuntherapeutisches Medikament. Pembrolizumab hat bisher FDA-Zulassungen für 16 verschiedene Krebsarten erhalten.

Für Magenkrebs lag bereits eine FDA-Zulassung einer Immuntherapie vor, allerdings nicht als Erstlinie, sondern als 3. Behandlungslinie bei PD-L1-positiven Patienten (siehe Pembrolizumab-Zulassung bei Magenkrebs 2017). 

Die Studie KEYNOTE-O62

• Eingeschlossen wurden zuvor unbehandelte Patienten mit HER2-negativem, PD-L1 ≥1 exprimierendem, inoperablem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Übergangs.
• Die Studie wurde als randomisierte, kontrollierte und teilweise verblindete klinische Studie der Phase III konzipiert.
• 29 Länder und 200 Zentren nahmen teil.
• Die Patienten wurden zwischen dem 18. September 2015 und dem 26. Mai 2017 aufgenommen.
• Sie wurden auf 3 Arme verteilt:
  1. 256 Patienten erhielten Pembrolizumab als alleinige Immuntherapie.
  2. 257 Patienten erhielten Pembrolizumab plus Standardchemotherapie mit Cisplatin + 5FU oder Capecitabin.
  3. 250 Patienten erhielten ausschließlich Chemotherapie. Insgesamt waren es 763 Patienten.
• Der Anteil der Patienten mit PDL-1 ≥10 lag in allen Armen bei 36%.
• MSI-H lag bei etwa 6% der Patienten in allen Armen vor.
• Die mediane Nachbeobachtung betrug 29,4 Monate.

Ergebnisse

• Behandlungsbedingte Nebenwirkungen:
  • Pembrolizumab-Arm: 54,3%
  • Pembrolizumab + Chemotherapie: 94%
  • Chemotherapie-Arm: 91,8%

• Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten:
  • Pembrolizumab-Arm: 3,6%
  • Pembrolizumab + Chemotherapie: 27,9%
  • Chemotherapie-Arm: 18,0%

Vergleich der Wirksamkeit:

• Beim Gesamtüberleben gab es bei Patienten mit PD-L1 ≥ 1 zwischen Pembrolizumab und alleiniger Chemotherapie keinen Unterschied:
  • Pembrolizumab: Gesamtüberleben 10,6 Monate
  • Alleinige Chemotherapie: 11,1 Monate

• Bei Patienten mit PD-L1 ≥ 1 unterschied sich die 24-Monats-Gesamtüberlebensrate zwischen Pembrolizumab und Standardchemotherapie:
  • Pembrolizumab: 26,5%
  • Alleinige Chemotherapie: 19,2%

• Beim Gesamtüberleben bestand bei Patienten mit PD-L1 ≥ 10 ein Unterschied zwischen Pembrolizumab und Chemotherapie (HR, 0,69; 95% CI, 0,49-0,9):
  • Pembrolizumab: 17,4 Monate
  • Standardchemotherapie: 10,8 Monate

• Gesamtüberleben nach 24 Monaten bei Patienten mit PD-L1 ≥ 10:
  • Pembrolizumab: 39%
  • Standardchemotherapie: 22,2%

• Beim Gesamtüberleben brachte Pembrolizumab + Chemotherapie gegenüber alleiniger Chemotherapie weder bei PD-L1 ≥ 1 noch bei PD-L1 ≥ 10 einen signifikanten Zusatznutzen:
  • Bei PD-L1 ≥ 1:
    • Pembrolizumab + Chemotherapie: 12,5 Monate
    • Alleinige Chemotherapie: 11,1 Monate
  • Bei PD-L1 ≥ 10:
    • Pembrolizumab + Chemotherapie: 12,3 Monate
    • Alleinige Chemotherapie: 10,8 Monate
• Ansprechraten von Pembrolizumab + Chemotherapie gegenüber alleiniger Chemotherapie bei PD-L1 ≥ 1:
  • Vollständiges Ansprechen:
    • Pembrolizumab + Chemotherapie: 9,3%
    • Alleinige Chemotherapie: 5,6%
  • Objektives Ansprechen:
    • Pembrolizumab + Chemotherapie: 48,6%
    • Alleinige Chemotherapie: 37,2%
• Unabhängig davon, ob PD-L1 ≥ 1 oder PD-L1 ≥ 10 vorlag, waren bei allen MSI-H-Patienten sowohl Pembrolizumab allein als auch Pembrolizumab + Chemotherapie der alleinigen Chemotherapie beim Gesamtüberleben und progressionsfreien Überleben signifikant überlegen.

Bedeutung und Auswirkungen der Studie

• KEYNOTE-062 ist die erste Phase-III-Studie, die bei HER2-negativem fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Übergangs und PDL-1 CPS ≥1 zeigt, dass Pembrolizumab als 1. Linie weniger Nebenwirkungen und ein ähnliches Gesamtüberleben wie Standardchemotherapie aufweist.
• Unabhängig davon, ob der für die Immuntherapiewirkung prädiktive Wert PD-L1 CPS ≥10 beträgt, ist dies bei MSI-H-Tumoren (hohe Mikrosatelliten) die erste Studie, die einen Vorteil der Immuntherapie als 1. Linie gegenüber Chemotherapie und einen Beitrag zum Gesamtüberleben zeigt.
• Wegen der geringeren Nebenwirkungen sollte eine Immuntherapie bei fortgeschrittenem PD-L1-positivem Magenadenokarzinom und schlechtem Allgemeinzustand als Erstlinie berücksichtigt werden.
• Ein klinisch bedeutsamer Zusatznutzen durch Ergänzung der Standardchemotherapie mit Pembrolizumab wurde in dieser Studie nicht beobachtet.
• Auf Grundlage der Ergebnisse werden sich die Empfehlungen internationaler Leitlinien und unsere klinische Praxis zur 1. Linie bei HER2-negativem, PD-L1-positivem Adenokarzinom des Magens und gastroösophagealen Übergangs ändern.