Vielversprechende Behandlungen bei HER2-positivem Magenkrebs im Stadium 4

Magen- und gastroösophagealer Übergangskrebs zeigen zu %15 bis 20 eine Überexpression des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 (HER2) auf der Krebszelloberfläche. Diese Tumoren werden als HER2-positiver Magenkrebs bezeichnet. Bei fortgeschrittenem HER2-positivem Magenkrebs besteht die Standardtherapie der 1. Linie aus Chemotherapie und dem seit Langem gegen HER2 eingesetzten Antikörper Trastuzumab. Versuche mit anderen Anti-HER2-Medikamenten in späteren Therapielinien hatten bis zu der hier beschriebenen Studie keine wesentliche Wirksamkeit gezeigt.

Nach der Erstlinientherapie sind Irinotecan, Taxane, Trifluridin-Tipiracil und Immuntherapien weitere Optionen. Gegenüber Placebo verlängern Nivolumab und Trifluridin-Tipiracil das Gesamtüberleben um etwa 2 Monate.

Trastuzumab Deruxtecan (in den USA als fam-trastuzumab deruxtecan-nxki [Enhertu] bekannt) ist ein gegen HER2 gerichteter monoklonaler Antikörper, der mit einer Chemotherapie aus der Klasse der Topoisomerase-I-Hemmer verbunden ist. Trastuzumab Deruxtecan ist in Japan und den USA für mehrfach vorbehandelten metastasierten HER2-positiven Brustkrebs zugelassen (siehe entsprechende FDA-Zulassung).

Der Antikörper bindet an HER2 auf der Krebszelloberfläche und tötet Krebszellen. Das Verhältnis von Chemotherapie zu Antikörper beträgt 8/1, wodurch der Wirkstoff auch bei nicht stark HER2-positiven Krebszellen wirksam sein kann.

Hier stellen wir die Ergebnisse einer offenen, multizentrischen Phase-II-Untersuchung von Trastuzumab Deruxtecan bei mehrfach vorbehandeltem HER2-positivem Magen- und gastroösophagealem Übergangskrebs vor. Diese klinische Studie ergab Folgendes.

Einzelheiten und Ergebnisse der Studie

• Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate. Sekundäre Endpunkte waren Gesamtüberleben, Ansprechdauer, progressionsfreies Überleben, bestätigtes Ansprechen und Sicherheit.
• Von 187 Teilnehmern erhielten 125 Trastuzumab Deruxtecan und 62 Chemotherapie (55 Irinotecan und 7 Paclitaxel).
• Die objektive Ansprechrate betrug mit Trastuzumab Deruxtecan 51% gegenüber 14% mit Chemotherapie.
• Das mediane Gesamtüberleben war im Trastuzumab-Deruxtecan-Arm deutlich länger: 12,5 gegenüber 8,4 Monaten (Hazard Ratio [HR] für Tod 0,59; 95%-Konfidenzintervall 0,39 - 0,88; P=0,01).
• Die häufigsten schweren Nebenwirkungen (ab Grad 3) traten im Trastuzumab-Deruxtecan-Arm häufiger auf: Neutropenie (51% gegenüber 24%), Anämie (38% gegenüber 28%) und Leukopenie (21% gegenüber 11%).
• Bei 12 mit Trastuzumab Deruxtecan behandelten Patienten entstanden interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis (9 leicht, 3 schwer); die Quelle nennt „1 Woche“ im Zusammenhang mit einem Tod durch Pneumonie.

Zusammenfassend wurden mit Trastuzumab Deruxtecan bei mehrfach vorbehandeltem fortgeschrittenem HER2-positivem Magenkrebs die bislang besten berichteten Überlebens- und Ansprechdaten erzielt. Nebenwirkungen sind jedoch nicht selten. Viele sind beherrschbar, und die Patienten müssen diesbezüglich sorgfältig überwacht werden.

Weitere innovative Therapien für HER2-positiven Magenkrebs

HER2 ist für die Kontrolle von Zellwachstum und -vermehrung entscheidend. Bei Krebs mit genetischen HER2-Veränderungen kann dieses Ziel als Achillessehne betrachtet werden.

Unten ist zu sehen, wie HER2-positiver Magenkrebs mit verschiedenen Wirkstoffen adressiert wird: monoklonalen Antikörpern, Immuntherapien, zellulären Immuntherapien, Chemotherapie-Antikörper-Konjugaten und Tyrosinkinasehemmern.

Neben den bekannten Medikamenten fallen oben besonders 2 zelluläre Immuntherapien als lebende Medikamente auf. Sie sind für HER2-positiven Magenkrebs noch nicht zugelassen, werden aber in zahlreichen klinischen Studien geprüft.

• Das angeborene Immunsystem enthält natürliche Killerzellen, die NK (natural killer)-Zellen genannt werden. Ihre Fc-Rezeptoren (FcR) werden gentechnisch an gegen HER2 gerichtete Antikörper gebunden und lösen über antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (antibody-dependent cellular cytotoxicity = ADCC) eine Immunantwort gegen Krebs aus.
• Ein weiterer zellulärer Immuntherapieansatz verwendet Elemente des adaptiven (erworbenen) Immunsystems, nämlich T-Zellen, in die gentechnisch chimäre Antigenrezeptoren zur Erkennung HER2-positiver Zellen (CAR) eingebaut werden. Mit HER2-spezifischen chimären Antigenrezeptoren ausgestattete CAR-T-Zellen könnten eine Option bei HER2-positivem Magenkrebs sein.