Tratamente promițătoare în cancerul gastric HER2 pozitiv în stadiul 4

Cancerele gastrice și ale joncțiunii gastroesofagiene prezintă, în proporție de 15% până la 20 la sută, o supraexprimare a receptorului 2 al factorului de creștere epidermal uman (HER2) pe suprafața celulelor canceroase; acestea sunt numite cancere gastrice HER2 pozitive. Pentru pacienții cu cancer gastric avansat, HER2 pozitiv, tratamentul standard de linia 1 este chimioterapia plus anticorpul îndreptat împotriva HER2, utilizat de mulți ani, numit trastuzumab. Totuși, până la studiul prezentat în acest articol, testarea unor medicamente anti-HER2 diferite în liniile ulterioare de tratament nu demonstrase o eficacitate semnificativă.

Pentru tratamentele de după prima linie, irinotecanul, taxanii, trifluridină-tipiracil și imunoterapiile reprezintă opțiuni suplimentare. Placebo : în comparație cu acesta, nivolumab și trifluridină-tipiracil aduc un beneficiu de aproximativ 2 luni în supraviețuirea globală.

Trastuzumab deruxtecan (cunoscut în SUA ca fam-trastuzumab deruxtecan-nxki [Enhertu]) este un anticorp monoclonal anti-HER2 conjugat cu un agent chimioterapic din clasa „inhibitorilor topoizomerazei I”. Trastuzumab deruxtecan este aprobat în Japonia și SUA pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar metastatic HER2 pozitiv, care au primit anterior mai multe linii de tratament (vezi aprobarea FDA aferentă).

Anticorpul din structura acestui medicament se leagă de HER2 de pe suprafața celulei canceroase și distruge celulele canceroase. Raportul chimioterapic/anticorp din medicament este de 8/1, ceea ce îl face o opțiune eficientă și pentru celulele canceroase care nu prezintă un nivel ridicat de HER2 pozitivitate.

Aici prezentăm, pentru pacienții cu cancer gastric și al joncțiunii gastroesofagiene HER2 pozitiv, tratați anterior în mai multe linii, rezultatele unui studiu deschis, multicentric, de fază II: un studiu clinic cu trastuzumab deruxtecan.

Detaliile studiului și rezultatele

• Obiectivul principal al studiului a fost rata răspunsului obiectiv , iar obiectivele secundare au fost supraviețuirea globală, durata răspunsului, supraviețuirea fără progresie (fără avansarea bolii), răspunsul confirmat și siguranța.
• Dintre cei 187 de pacienți incluși în studiu, 125 au primit trastuzumab deruxtecan, iar 62 chimioterapie (55 irinotecan și 7 paclitaxel).
• Rata răspunsului obiectiv a fost de 51% cu trastuzumab deruxtecan și de 14% cu chimioterapie.
• Supraviețuirea globală mediană a fost semnificativ mai lungă în brațul cu trastuzumab deruxtecan: 12,5 luni față de 8,4 luni (raportul riscurilor [HR] de deces 0,59; interval de încredere de 95%: 0,39 - 0,88; P=0,01).
• Cele mai frecvente reacții adverse grave (de gradul 3 sau mai mare) au fost mai numeroase în brațul cu trastuzumab deruxtecan: neutropenie (51% față de 24%); anemie (38% față de 28%); leucopenie (21% față de 11%).
• La 12 dintre pacienții care au primit trastuzumab deruxtecan a apărut boală pulmonară interstițială sau pneumonită (9 cazuri ușoare, 3 severe); 1 săptămână, deces din cauza pneumoniei.

În concluzie, cu trastuzumab deruxtecan s-au obținut, în cancerele gastrice avansate HER2 pozitive tratate anterior în mai multe linii, cele mai bune date de supraviețuire și răspuns raportate până în prezent. Totuși, reacțiile adverse nu sunt rare; multe pot fi gestionate, iar pacienții trebuie monitorizați atent din această perspectivă.

Alte tratamente inovatoare pentru cancerele gastrice HER2 pozitive

HER2 este unul dintre elementele esențiale implicate în controlul creșterii și multiplicării celulelor, iar în cancerele cu modificări genetice HER2 această țintă poate fi considerată tendonul lui Ahile.

Mai jos se poate observa că în cancerele gastrice HER2 pozitive sunt vizate ținte cu numeroși agenți diferiți (anticorpi monoclonali, imunoterapii, imunoterapii celulare, conjugate chimioterapic-anticorp și inhibitori de tirozin kinază).

Dintre opțiunile de mai sus, în afara medicamentelor cunoscute, atrag atenția în mod deosebit 2 metode de imunoterapie celulară (medicamente vii). Acestea nu au fost încă aprobate pentru cancerul gastric HER2 pozitiv, dar sunt testate în numeroase studii clinice.

• Sistemul imunitar înnăscut cuprinde celule ucigașe naturale; pe celulele NK (natural killer) se găsesc receptorii Fc (FcR), care, prin tehnici de inginerie genetică, sunt legați de anticorpi îndreptați împotriva HER2 și declanșează răspunsul imun împotriva cancerului prin citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi (antibody-dependent cellular cytotoxicity = ADCC).
• O altă imunoterapie celulară constă în modificarea unui element al sistemului imunitar adaptativ (dobândit), și anume celulele T, tot prin tehnici de inginerie genetică, prin introducerea receptorilor antigenici himerici care pot recunoaște celulele HER2 pozitive (CAR). Celulele cu receptori antigenici himerici specifici HER2, celulele CAR T, ar putea fi o opțiune pentru cancerul gastric HER2 pozitiv.