Placebo și nocebo – Lămurirea multor mistere ale medicinei prin puterea așteptărilor

Ce sunt placebo și nocebo?

Placebo este efectul așteptărilor pozitive ale pacienților privind sănătatea lor, iar nocebo este efectul așteptărilor negative. Placebo produce rezultate benefice, iar nocebo rezultate nocive. Aceste efecte apar în numeroase contexte clinice, inclusiv tratamentul cu un agent activ sau placebo în practica clinică, cercetarea clinică, furnizarea informațiilor despre tratamente și campaniile de sănătate publică.

Efectul placebo reprezintă apariția unui efect pozitiv în urma unei formule medicamentoase ineficiente farmacologic sau a unei sugestii pozitive. Cuvântul are origine latină și înseamnă a mulțumi.

Efectul nocebo înseamnă că așteptările negative ale unei persoane față de o situație o afectează negativ. De exemplu, credința că un medicament va provoca reacții adverse poate determina apariția lor peste nivelul așteptat – chiar dacă medicamentul administrat este ineficient farmacologic – sau sugestia negativă poate afecta persoana. Un exemplu rapid al efectului nocebo: în ultima vreme, multe persoane încearcă să controleze gaze, balonare și scaune neregulate eliminând numeroase grupe alimentare. Două exemple cunoscute sunt lactoza și glutenul. De exemplu, se consideră că, chiar dacă o persoană are intoleranță la lactoză, poate tolera zilnic până la 12 grame de lactoză. Într-un studiu al efectului nocebo legat de lactoză, s-a observat că aproape jumătate dintre participanții care nu aveau de fapt intoleranță reacționau la consumul produselor lactate ca și cum ar fi avut-o. S-a considerat că motivul era efectul nocebo, adică influența negativă a așteptărilor negative.

Placebo și nocebo în răspunsurile diferite la aceleași tratamente

Variația răspunsului pacienților la tratament și a modului în care trăiesc simptomele bolii este parțial legată de efectele placebo și nocebo. Frecvența și intensitatea efectelor placebo în practica clinică sunt greu de stabilit, iar intervalul efectelor în condiții experimentale este foarte larg. Durerea și tulburările psihiatrice sunt domenii în care numeroase studii dublu-orb ale tratamentelor au arătat răspunsuri la placebo similare celor la tratamentul activ (vedeți placebo ca tratament ameliorează oboseala asociată cancerului).

În studiile clinice, un sfert dintre pacienții care primesc placebo întrerup tratamentul din cauza reacțiilor adverse. Aceasta sugerează că efectul nocebo poate contribui la oprirea tratamentului activ sau la lipsa aderenței la acesta.

Care sunt mecanismele neurobiologice ale placebo și nocebo?

S-a arătat că efectele placebo sunt asociate eliberării unor substanțe legate de calmarea durerii și starea de bine, precum opioidele endogene, endocanabinoizii, dopamina, oxitocina și vasopresina. Efectul fiecăreia este specific sistemului țintă (de exemplu, durere, mișcare, sistem imunitar) și bolii (de exemplu, artrită, Parkinson). De exemplu, eliberarea dopaminei contribuie la efectele placebo în tratamentul bolii Parkinson, dar nu are rol în efectele placebo din durerea cronică sau acută.

S-a arătat că agravarea durerii produse experimental prin sugestie verbală (furnizarea unor informații verbale sau scrise despre evoluția clinică ori agravări, precum potențiale reacții adverse), un efect nocebo, este mediată de neuropeptida (moleculă folosită de neuroni pentru comunicare) colecistokinină (hormon implicat în digestia grăsimilor și proteinelor) și blocată de proglumide (antagonist mixt al receptorilor colecistokininei de tip A și B). Hiperalgezia indusă verbal astfel (creșterea sensibilității la durere) a fost asociată, la persoane sănătoase, cu activitate crescută a axei hipotalamo–hipofizo–suprarenale. Atât hiperalgezia, cât și hiperactivitatea acestei axe sunt antagonizate de diazepam, un derivat benzodiazepinic, sugerând rolul anxietății în efectele nocebo.

Influențele genetice asupra efectelor placebo și nocebo au fost legate de mutații (haplotipuri ale polimorfismelor uninucleotidice) în genele dopaminei, opioidelor și endocanabinoizilor.

Așteptările, sugestiile verbale și efectul de încadrare

Evenimentele moleculare și modificările rețelelor neuronale care stau la baza efectelor placebo și nocebo sunt mediate de așteptări sau rezultate viitoare anticipate. Când așteptările pot fi accesate conștient, sunt numite așteptări care pot fi măsurate și sunt influențate de schimbările percepției și cogniției. Așteptările pot fi dobândite în mai multe moduri: efecte medicamentoase și reacții adverse trăite anterior (de exemplu, analgezie după un medicament), instrucțiuni verbale (de exemplu, se spune că medicamentul va reduce durerea) sau observație socială (de exemplu, observarea directă a ameliorării simptomelor altei persoane care primește același medicament). Totuși, unele așteptări și efecte placebo și nocebo nu pot fi accesate conștient. De exemplu, este posibilă condiționarea unui răspuns imunosupresor la pacienții cu transplant renal. Aceasta a fost demonstrată administrând un stimul neutru asociat anterior cu un agent imunosupresor. Administrarea stimulului neutru singur determină reducerea proliferării celulelor T.

În mediul clinic, așteptările sunt influențate de felul în care un medicament este descris sau „încadrat” (o prejudecată cognitivă prin care oamenii decid în funcție de prezentarea opțiunilor cu conotații pozitive sau negative). De exemplu, după operație, morfina administrată cu instrucțiunea „tratamentul pe care îl veți primi este puternic în calmarea durerii” a oferit beneficii semnificativ mai mari decât administrarea ascunsă, când pacientul nu știa momentul administrării. Și sugestia directă a reacțiilor adverse se poate împlini singură. De exemplu, într-un studiu cu pacienți tratați cu atenolol pentru boală cardiacă și hipertensiune, incidența reacțiilor adverse sexuale și a disfuncției erectile (numărul cazurilor noi ale unei boli sau unor boli într-o anumită populație, într-un interval definit) a fost, în privința acestor potențiale reacții adverse, de 31% la pacienții informați special despre ele, față de 16% la cei cărora nu le fuseseră menționate. În plus, în studii cu pacienți cu hipertrofie de prostată și astm, reacțiile adverse au fost observate mai frecvent la cei informați despre ele decât la cei neinformați.

Mecanismele de învățare în efectele placebo și nocebo

Învățarea și condiționarea clasică au rol atât în efectele placebo, cât și în cele nocebo. Există numeroase situații clinice în care stimulii neutri asociați anterior prin condiționare clasică unor efecte medicamentoase benefice sau adverse provoacă ulterior beneficiul sau reacțiile adverse când sunt întâlniți, fără administrarea medicamentului activ.

De exemplu, dacă indicii de mediu sau gustativi sunt asociați repetat cu morfina, aceiași indici pot produce ulterior analgezie (calmarea durerii) când sunt asociați cu placebo în locul morfinei. La pacienți cu psoriazis care au primit doze reduse de glucocorticoizi intercalate cu placebo (numit placebo de prelungire a dozei), ratele de recidivă au fost similare celor ale pacienților cu doze complete de glucocorticoizi. Într-un grup de control cu aceeași reducere treptată a glucocorticoizilor, dar fără placebo intercalat, rata recidivei a fost de trei ori mai mare decât în grupul cu placebo de prelungire a dozei. Efecte condiționate similare au fost raportate în tratamentul insomniei cronice și al tratamentului cu amfetamine la copiii cu tulburare de deficit de atenție și hiperactivitate.

Experiențele terapeutice anterioare și mecanismele de învățare dirijează și efectele nocebo. 30% dintre femeile care primesc chimioterapie pentru cancer de sân au greață anticipată la expunerea la un indiciu neutru de mediu asociat anterior unor situații precum drumul spre spital, întâlnirea personalului medical sau intrarea într-o cameră care amintește de perfuzie; aceasta se numește greață anticipatorie. Nou-născuții plâng după recoltări repetate de sânge și ulterior manifestă comportamente de durere imediat ce pielea este curățată cu alcool, înainte de recoltare. Un atac de astm poate fi declanșat arătând pacienților un alergen într-un recipient închis. Un lichid fără efecte biologice benefice, administrat cu un medicament activ cu gust caracteristic și reacții adverse evidente (de exemplu, un antidepresiv triciclic), poate provoca acele reacții adverse când este administrat cu placebo. Indici vizuali, precum lumini și imagini asociate durerii induse experimental, pot declanșa ulterior durerea când sunt prezentați singuri.

Situații contagioase fără a fi infecțioase...

Aflarea experiențelor altora poate provoca efecte placebo și nocebo. Observarea ameliorării durerii la altcineva produce efecte placebo de amploare similară efectelor analgezice ale unei terapii trăite anterior direct. Există dovezi experimentale că legătura socială și modelarea pot cauza reacții adverse. De exemplu, observarea unei persoane care raportează reacții adverse la placebo, durere după aplicarea unui unguent inert (chimic inactiv, ineficient, nemișcat) sau care respiră aer din cameră descris ca „potențial toxic/nociv” produce reacții adverse și la participanții expuși aceluiași placebo, unguent inert sau aer.

În mijloacele de comunicare în masă și presă, relatările, informațiile obținute de pe internet și expunerea directă la alte persoane cu simptome stimulează răspunsurile nocebo. De exemplu, ratele reacțiilor adverse raportate la statine, medicamente care scad colesterolul, au fost asociate cu intensitatea mediului negativ referitor la statine. Un exemplu deosebit de actual: după relatări negative în presă și televiziune despre modificări nocive ale formulei unui medicament tiroidian, s-a observat o creștere de 2000 de ori a reacțiilor adverse raportate , iar creșterea a avut loc doar pentru simptomele specifice menționate în relatări.

Efectele placebo și nocebo asupra cercetării științifice și practicii clinice

La începutul tratamentului, poate fi utilă identificarea persoanelor cu probabilitate mai mare de efecte placebo și nocebo.

Sunt cunoscute unele trăsături asociate acestor răspunsuri, însă studiile viitoare pot oferi dovezi mai bune. Optimismul și sugestibilitatea par să nu fie strâns asociate sensibilității la placebo. Există unele dovezi că, dintre persoanele care primesc medicament activ, efectul nocebo este mai probabil la cele mai anxioase, cu antecedente de simptome inexplicabile medical sau cu suferință psihologică mai mare. Dovezile rolului sexului în efectele placebo sau nocebo nu sunt concludente. Imagistica, riscul poligenic (cu mai multe gene), studiile de asociere la nivelul genomului și studiile pe gemeni pot ajuta la explicarea contribuției mecanismelor cerebrale și a eredității la modificările biologice care stau la baza efectelor placebo și nocebo.

Încrederea și comunicarea ameliorează simptomele bolii

Comunicarea dintre pacient și clinician influențează probabilitatea efectului placebo și raportarea reacțiilor adverse la medicamente active și placebo. S-a arătat că încrederea în medic și o relație pozitivă, cu comunicare deschisă între pacient și medic, ameliorează simptomele. Astfel, pacienții răciți care consideră că medicii îi percep empatic raportează simptome mai puțin severe și mai scurte decât cei care nu își percep medicii drept empatici; cei care îi percep empatic au și niveluri obiective mai scăzute, precum interleukina-8 și numărul de neutrofile, la măsurătorile de inflamație. Și așteptările pozitive ale medicului joacă un rol în efectul placebo. Un mic studiu care compara analgezicele narcotice (calmante puternice) cu placebo după extracția dentară a arătat că durerea scădea mai mult la pacienții despre care medicul știa că primiseră agentul analgezic.

Descrierea tratamentelor realist, dar pozitiv...

O modalitate de a folosi efectele placebo pentru a îmbunătăți rezultatele terapeutice este descrierea tratamentelor realist, dar pozitiv. S-a arătat că sporirea așteptărilor privind beneficiul tratamentului crește răspunsul la morfină, diazepam, stimulare cerebrală profundă, remifentanil intravenos, lidocaină topică, abordări complementare și integrative (de exemplu, acupunctură) și chiar intervenții chirurgicale.

În cercetările de laborator, genetice și de alte tipuri, efectele placebo și nocebo sunt evaluate cu grupuri de control adecvate. Sunt descoperite mecanismele moleculare și genetice care stau la baza lor. Sunt efectuate studii pentru a înțelege mai bine factorii care determină susceptibilitatea individuală la placebo și nocebo.

În practica clinică sunt învățate mecanismele efectelor placebo și nocebo. Acestea sunt prezentate pacienților ca bază pentru stimularea vindecării. Sunt preferate asocierile pozitive și sunt reduse la minimum relațiile negative dintre intervenția terapeutică și factorii contextuali. Se încearcă aplicarea intervențiilor într-un context pozitiv și sunt propuse strategii de adaptare. Pacienții sunt încurajați să povestească experiențe anterioare pozitive sau negative cu intervențiile. Pentru a evita diferențele dintre așteptări și realitate, li se arată efectele realiste posibile ale intervenției. Ca parte a istoricului medical sunt culese informații despre așteptările pacienților privind tratamentul și rezultatele. Ei sunt încurajați să discute pentru a-și alinia așteptările cu rezultatele terapeutice anticipate. Informațiile despre reacțiile adverse sunt încadrate pentru a minimiza efectele nocebo. Se folosesc strategii de comunicare pentru a reduce probabilitatea neaderenței la schemă sau a opririi medicamentului. Pentru îmbunătățirea rezultatelor se folosesc strategii educaționale (de exemplu, videoclipuri cu pacienți care povestesc experiențe terapeutice pozitive).

În studiile clinice, la început pacienții sunt întrebați câtă ameliorare așteaptă de la tratamentul activ. Sunt întrebați dacă cred că primesc tratament activ. Limbajul folosit pentru prezentarea profilului beneficiu-risc al intervenției studiate este standardizat. Durata și numărul vizitelor terapeutice la centrele studiului sunt standardizate. Strategiile de încadrare folosite pentru prezentarea informațiilor despre reacțiile adverse sunt standardizate. Întrebările sunt standardizate și se folosesc liste de verificare structurate pentru colectarea datelor despre reacțiile adverse.

Concluzie

Efectele placebo și nocebo sunt puternice, răspândite și frecvente în practica clinică. Mecanismele neurobiologice, informațiile despre tratament, așteptările pacienților, experiențele anterioare cu un medicament sau o procedură și mediul terapeutic pot genera toate aceste efecte. Strategiile care favorizează efectele placebo și previn efectele nocebo pot îmbunătăți rezultatele terapeutice și minimiza agravarea nedorită a simptomelor în practica clinică și în studiile clinice.