البلاسيبو والنوسيبو – إضاءة كثير من ألغاز الطب بقوة التوقعات

ما البلاسيبو والنوسيبو؟

البلاسيبو، هو تأثير التوقعات الإيجابية للمرضى بشأن حالتهم الصحية، أما النوسيبو فهو تأثير توقعاتهم السلبية. يؤدي البلاسيبو إلى نتائج مفيدة، والنوسيبو إلى نتائج ضارة. وتظهر هذه التأثيرات في سياقات سريرية كثيرة، تشمل العلاج بعامل فعال أو بلاسيبو في الرعاية السريرية، والبحث السريري، وتقديم معلومات عن العلاجات الطبية، وحملات الصحة العامة.

تأثير البلاسيبو (placebo)، هو إحداث تركيبة دوائية غير فعالة دوائيًا أو إيحاء إيجابي تأثيرًا إيجابيًا. والكلمة لاتينية الأصل وتعني الإرضاء.

تأثير النوسيبو (nocebo)، يعني أن تؤثر التوقعات السلبية للشخص بشأن حالة ما فيه سلبًا. مثلًا، بسبب اعتقاد الشخص أن دواءً سيسبب آثارًا جانبية - حتى إذا أُعطي دواء غير فعال دوائيًا - تظهر بعض الآثار الجانبية أكثر من المتوقع، أو يؤثر الإيحاء السلبي فيه سلبًا. ولتوضيح تأثير النوسيبو سريعًا بمثال؛ يحاول أشخاص كثيرون في الآونة الأخيرة السيطرة على شكاوى مثل الغازات والانتفاخ واضطراب التبرز بقطع مجموعات غذائية كثيرة. ومن المثالين الشهيرين على ذلك اللاكتوز و الغلوتينوهذا هو المثال الآخر. مثلًا، حتى إذا كان الشخص مصابًا بعدم تحمل اللاكتوز، فمن المقبول أنه يستطيع تحمل ما يصل إلى 12 غرامًا من اللاكتوز يوميًا. وفي بحث تناول تأثير النوسيبو المتعلق باللاكتوز، لوحظ أن نحو نصف المشاركين ممن ليس لديهم فعلًا عدم تحمل للاكتوز أظهروا، عند تناول منتجات الحليب، استجابات كما لو كانوا يعانون من عدم تحمل اللاكتوز. واعتُقد أن السبب تأثير النوسيبو، أي تأثير التوقعات السلبية في الشخص سلبًا.

البلاسيبو والنوسيبو في اختلاف الاستجابة للعلاجات نفسها

يرتبط التنوع في استجابة المرضى للعلاج وفي طريقة معايشتهم لشكاوى المرض جزئيًا بتأثيري البلاسيبو والنوسيبو. ومن الصعب تحديد تواتر تأثيرات البلاسيبو وشدتها في الممارسة السريرية، كما أن نطاق التأثير في البيئات التجريبية واسع جدًا. الألم أو الاضطرابات النفسية، في كثير من الدراسات مزدوجة التعمية لعلاجها، تكون الاستجابات للبلاسيبو مشابهة للاستجابات للعلاج الفعال (انظر البلاسيبو علاجًا يخفف التعب المرتبط بالسرطان).

في التجارب السريرية ، يوقف ربع المرضى الذين يتلقون البلاسيبو العلاج بسبب الآثار الجانبية. ويشير ذلك إلى احتمال إسهام تأثير النوسيبو في إيقاف العلاج الفعال أو عدم الالتزام به.

ما الآليات العصبية البيولوجية للبلاسيبو والنوسيبو؟

ثبت ارتباط تأثيرات البلاسيبو بإفراز مواد تتعلق بتسكين الألم والشعور بالراحة – مثل الأفيونات داخلية المنشأ والكانابينويدات الداخلية والدوبامين والأوكسيتوسين والفازوبريسين. ويكون تأثير كل مادة منها خاصًا بالجهاز المستهدف (مثل الألم والحركة والجهاز المناعي) وبالأمراض (مثل التهاب المفاصل وParkinson). فمثلًا، يؤدي إفراز الدوبامين دورًا في تأثيرات البلاسيبو عند علاج مرض Parkinson، لكنه لا يؤدي دورًا في تأثيرات البلاسيبو في الألم المزمن أو الحاد.

ثبت أن تفاقم الألم المُحدَث تجريبيًا عبر الإيحاء اللفظي (تقديم معلومات شفوية أو مكتوبة عن التحسن السريري أو التفاقم السريري مثل الآثار الجانبية المحتملة)، وهو تأثير نوسيبو، يتوسطه الببتيد العصبي كوليسيستوكينين (هرمون يؤدي دورًا في هضم الدهون والبروتينات؛ والببتيدات العصبية جزيئات تستخدمها العصبونات للتواصل)، ويُحصر بواسطة بروغلوميد (مضاد مختلط لمستقبلات الكوليسيستوكينين من النوع A والنوع B). وقد ارتبط فرط التألم المحرَّض لفظيًا بهذه الطريقة (زيادة الحساسية للألم) بزيادة نشاط محور الوطاء–النخامى–الكظر لدى الأصحاء. ويعاكس الديازيبام، أحد مشتقات البنزوديازيبين، كلًا من فرط التألم وفرط نشاط الوطاء–النخامى–الكظر، مما يشير إلى دور القلق في تأثيرات النوسيبو.

ارتبطت التأثيرات الوراثية في تأثيري البلاسيبو والنوسيبو، في جينات الدوبامين والأفيونات والكانابينويدات الداخلية، بـ الطفرات (الأنماط الفردانية لتعدد أشكال النوكليوتيد المفرد).

التوقعات والإيحاءات اللفظية وتأثير التأطير

تتوسط الأحداث الجزيئية والتغيرات في الشبكات العصبية الكامنة وراء تأثيري البلاسيبو والنوسيبو التوقعات أو النتائج المستقبلية المتوقعة وهذا هو العامل الوسيط. وعندما يمكن الوصول إلى التوقعات بوعي، تُسمى توقعات قابلة للقياس وتتأثر بالتغيرات في الإدراك والاستيعاب. ويمكن اكتساب التوقعات بطرائق مختلفة تشمل التأثيرات الدوائية والآثار الجانبية التي جُربت سابقًا (مثل تسكين الألم بعد تناول دواء)، والتعليمات اللفظية (مثل القول إن دواءً سيخفف الألم)، أو الملاحظة الاجتماعية (مثل ملاحظة تخفيف الشكاوى مباشرةً لدى شخص آخر يتناول الدواء نفسه). لكن لا يمكن الوصول بوعي إلى بعض التوقعات وتأثيرات البلاسيبو والنوسيبو. مثلًا، يمكن اشتراط استجابة مثبطة للمناعة (كابحة للجهاز المناعي) لدى المرضى الذين خضعوا لزرع الكلية. وقد ثبت ذلك بتقديم منبه محايد سبق إقرانه بعامل مثبط للمناعة. ويؤدي تقديم المنبه المحايد وحده إلى انخفاض تكاثر الخلايا التائية.

في البيئات السريرية، تتأثر التوقعات بطريقة تعريف الدواء أو «تأطيره» (انحياز معرفي يقرر فيه الناس بشأن الخيارات تبعًا لتقديمها بدلالات إيجابية أو سلبية). مثلًا، بعد الجراحة، قدم المورفين المعطى مع تعليمات «العلاج الذي ستتلقاه قوي في تخفيف ألمك» فائدة أكبر بدرجة دالة من الإعطاء الخفي الذي لا يعرف فيه المريض توقيت الإعطاء. وقد يتحقق الإيحاء المباشر بالآثار الجانبية ذاتيًا أيضًا. مثلًا، مرض القلب وارتفاع ضغط الدم، في دراسة شملت مرضى يتناولون أتينولول لعلاجهما، كان معدل حدوث الآثار الجانبية الجنسية وضعف الانتصاب (عدد الحالات الجديدة لمرض أو أمراض معينة في مجموعة سكانية معينة خلال فترة زمنية محددة)، بشأن هذه الآثار المحتملة، %31 لدى المرضى الذين أُبلغوا تحديدًا بهذه الآثار الجانبية، مقابل %16 لدى المرضى الذين لم تُذكر لهم الآثار الجانبية. وإضافةً إلى ذلك، في تضخم البروستاتا والربو، في أبحاث أُجريت أيضًا لدى مرضى مصابين بهما، لوحظت آثار جانبية بوتيرة أعلى لدى المرضى الذين أُبلغوا بها مقارنةً بمن لم يُبلغوا.

آليات التعلم في تأثيري البلاسيبو والنوسيبو

يؤدي التعلم والاشتراط الكلاسيكي دورًا في تأثيري البلاسيبو والنوسيبو معًا. وتوجد حالات سريرية كثيرة تصبح فيها المنبهات المحايدة التي ارتبطت سابقًا، عبر الاشتراط الكلاسيكي، بتأثيرات دوائية مفيدة أو سلبية، قادرة لاحقًا على إثارة الفائدة أو الآثار الجانبية عند مواجهتها، دون إعطاء الدواء الفعال.

مثلًا، عندما تُقرن إشارات بيئية أو ذوقية بالمورفين مرارًا، قد تُحدث الإشارات نفسها لاحقًا تسكينًا للألم عندما تُقرن بالبلاسيبو بدلًا من المورفين. ولدى مرضى الصدفية الذين تخللت جرعاتهم المخفضة من القشرانيات السكرية جرعات بلاسيبو (المسمى البلاسيبو الممدد للجرعة)، كانت معدلات الانتكاس مشابهة لمعدلات المرضى الذين تلقوا جرعة كاملة من القشرانيات السكرية. وفي مجموعة ضبط طُبق فيها نظام تخفيف القشراني السكري (بالخفض التدريجي) أيضًا لكن دون بلاسيبو تتخلل الجرعات، كان معدل الانتكاس ثلاثة أضعاف المجموعة التي تلقت البلاسيبو الممدد للجرعة. وأُبلغ عن تأثيرات شرطية مشابهة في علاج الأرق المزمن وعلاج الأمفيتامين لدى الأطفال المصابين باضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط.

توجه الخبرات العلاجية السابقة وآليات التعلم تأثيرات النوسيبو أيضًا. وتعاني % 30 من النساء اللواتي يتلقين العلاج الكيميائي لسرطان الثدي من غثيان متوقع عند التعرض لإشارة بيئية محايدة سبق أن ربطْنها بحالات مثل الذهاب إلى المستشفى أو لقاء الطاقم الطبي أو دخول غرفة تشبه غرفة التسريب؛ ويُسمى ذلك الغثيان التوقعي وهذه تسميته. يبكي حديثو الولادة بعد سحب الدم المتكرر، ثم يُظهرون سلوكيات الألم بمجرد التنظيف بالكحول قبل سحب الدم. ويمكن إثارة نوبة ربو بعرض مادة مثيرة للحساسية في وعاء مغلق على مرضى الربو. ويمكن لسائل لا يملك تأثيرات بيولوجية مفيدة، يُعطى مع دواء فعال ذي طعم مميز وآثار جانبية واضحة (مثل مضاد اكتئاب ثلاثي الحلقات)، أن يُحدث هذه الآثار الجانبية عندما يُعطى مع البلاسيبو. وقد تثير الإشارات البصرية، مثل الأضواء والصور المقترنة بالألم المُحدَث تجريبيًا، الألم لاحقًا عندما تُقدَّم وحدها.

حالات مُعدية غير مُعدية...

تعلّم تجارب الآخرين قد يؤدي إلى تأثيري البلاسيبو والنوسيبو. فملاحظة تخفيف الألم لدى شخص آخر تُحدث تأثيرات بلاسيبو بحجم مشابه للتأثيرات المسكنة الناجمة عن علاج سابق مباشر. وتوجد أدلة تجريبية على أن الترابط الاجتماعي والمحاكاة قد يسببان آثارًا جانبية. مثلًا، مشاهدة شخص يُبلغ عن آثار جانبية لبلاسيبو، أو ألم ناجم عن تطبيق مرهم خامل (غير متفاعل كيميائيًا وغير فعال وساكن)، أو يستنشق هواء غرفة وُصف بأنه «قد يكون سامًا/ضارًا»، تسبب آثارًا جانبية أيضًا لدى المشاركين في الدراسة المعرضين للبلاسيبو نفسه أو المرهم الخامل أو هواء الغرفة.

في وسائل الاتصال الجماهيري و التقارير الإعلامية والمعلومات المستمدة من الإنترنت والتعرض المباشر لأشخاص آخرين لديهم شكاوى، تشجع استجابات النوسيبو. مثلًا، ارتبطت معدلات الآثار الجانبية المُبلغ عنها للستاتينات، وهي أدوية خافضة للكوليسترول، بكثافة المناخ السلبي بشأن الستاتينات. وفي مثال حديث خصوصًا، عقب قصص سلبية في الصحافة والتلفاز عن تغيرات ضارة في تركيبة دواء للغدة الدرقية، لوحظت زيادة بمقدار 2000 ضعف في الآثار الجانبية المُبلغ عنها وحدثت الزيادة فقط في الأعراض المحددة الواردة في التغطية الإعلامية.

تأثيرات البلاسيبو والنوسيبو في البحث العلمي والممارسة السريرية

قد يكون تحديد الأشخاص الأكثر احتمالًا لتأثيري البلاسيبو والنوسيبو مفيدًا عند بدء العلاج.

بعض السمات المرتبطة بهذه الاستجابات معروف، لكن الدراسات المستقبلية قد تقدم أدلة أفضل لهذه السمات. أما أن يكون التفاؤل وقابلية التأثر مرتبطين ارتباطًا وثيقًا بحساسية البلاسيبو، فإن ذلكلايبدو هو الحال. وتوجد بعض الأدلة على أن تأثير النوسيبو، بين من يتلقون دواءً فعالًا، أكثر احتمالًا لدى الأشخاص الأكثر قلقًا أو الذين لديهم تاريخ من أعراض (علامات) غير مفسرة طبيًا أو يعانون ضيقًا نفسيًا أكبر. والأدلة على دور الجنس في تأثيري البلاسيبو أو النوسيبو غير حاسمة. وقد يساعد التصوير، والخطر متعدد الجينات، و الجينوم ودراسات الارتباط الواسعة والتوائم في توضيح كيفية إسهام آليات الدماغ والوراثة في التغيرات البيولوجية الكامنة وراء تأثيري البلاسيبو والنوسيبو.

تخفيف شكاوى المرض بالثقة والتواصل

التواصل بين المريض والطبيب، يؤثر في احتمال تأثير البلاسيبو والإبلاغ عن الآثار الجانبية للأدوية الفعالة والبلاسيبو. وثبت أن الثقة بالطبيب والعلاقة الإيجابية المفتوحة التواصل بين المريض والطبيب تخففان الأعراض. لذلك، يبلغ مرضى الزكام الذين يرون أن أطباءهم يفهمونهم بتعاطف عن أعراض أقل شدة وأقصر مدة مقارنةً بمن لا يرون أطباءهم متعاطفين؛ ولدى المرضى الذين يرون أطباءهم متعاطفين مستويات أقل من القياسات الموضوعية، مثل الإنترلوكين-8 وعدد العدلات، لـ الالتهاب من حيث مستويات القياس. وتؤدي توقعات الطبيب الإيجابية دورًا في تأثير البلاسيبو أيضًا. وأظهرت دراسة صغيرة قارنت العلاج بمسكن أفيوني (مسكن قوي) بعد خلع الأسنان بالبلاسيبو انخفاضًا أكبر في آلام المرضى الذين كان الطبيب يعرف أنهم تلقوا العامل المسكن.

وصف العلاجات بصورة واقعية لكن إيجابية...

إحدى طرائق الاستفادة من تأثيرات البلاسيبو لتعزيز النتائج العلاجية هي وصف العلاجات بصورة واقعية لكن إيجابية. وقد ثبت أن زيادة توقعات الفائدة من العلاج تزيد الاستجابة للمورفين والديازيبام والتحفيز العميق للدماغ والريميفنتانيل الوريدي والليدوكايين الموضعي والنُهج التكميلية والتكاملية (مثل الوخز بالإبر)، بل حتى للتدخلات الجراحية.

في الأبحاث المخبرية والوراثية وغيرها، تُقيَّم تأثيرات البلاسيبو والنوسيبو باستخدام مجموعات ضبط مناسبة. وتُكتشف الآليات الجزيئية والوراثية الكامنة وراء تأثيرات البلاسيبو والنوسيبو. وتُجرى الدراسات لفهم العوامل المحركة لحساسية الفرد للبلاسيبو والنوسيبو بصورة أفضل.

في التطبيقات السريرية، تُتعلَّم آليات تأثير البلاسيبو والنوسيبو. وتُعرض هذه الآليات على المرضى أساسًا لتشجيع عمليات تعافيهم. وتُفضَّل الروابط الإيجابية، وتُقلَّل الروابط السلبية بين التدخل العلاجي والعوامل السياقية. وتُحاوَل ممارسة التدخلات في سياق إيجابي، وتُقترح استراتيجيات للتكيف. ويُشجَّع المرضى على وصف خبراتهم الإيجابية أو السلبية السابقة مع التدخلات. وتُعرض على المرضى التأثيرات المحتملة الواقعية للتدخل لتجنب التناقض بين المتوقع وما يحدث فعلًا. وتُجمع معلومات عن توقعات المرضى بشأن العلاج والنتائج ضمن التاريخ الطبي. ويُشجَّع المرضى على النقاش لمواءمة توقعاتهم مع النتائج العلاجية المتوقعة. وتُؤطَّر معلومات الآثار الجانبية بطريقة تقلل تأثيرات النوسيبو. وتُستخدم استراتيجيات تواصل لتقليل احتمال عدم الالتزام بنظام العلاج أو إيقاف الدواء. وتُستخدم استراتيجيات تعليمية (مثل مقاطع فيديو لمرضى يصفون تجارب علاجية إيجابية) لتحسين النتائج.

في التجارب السريرية، يُسأل المرضى في البداية عن مقدار التحسن الذي يتوقعونه من العلاج الفعال. ويُسألون عما إذا كانوا يعتقدون أنهم يتلقون علاجًا فعالًا. وتُوحَّد اللغة المستخدمة لتقديم ملف فائدة-خطر التدخل المدروس. وتُوحَّد مدة الزيارات العلاجية وعددها في مواقع الدراسة. وتُوحَّد استراتيجيات التأطير المستخدمة لتقديم معلومات الآثار الجانبية. وتُوحَّد الأسئلة، وتُستخدم قوائم تحقق منظمة لجمع البيانات عن الآثار الجانبية.

الخلاصة

تأثيرات البلاسيبو والنوسيبو قوية وواسعة الانتشار وشائعة في الممارسة السريرية. وقد تُنشئ هذه التأثيرات جميعًا الآليات العصبية البيولوجية، والمعلومات المقدمة عن العلاج، وتوقعات المرضى، والخبرات السابقة مع دواء أو إجراء، والبيئة العلاجية. وقد تحسن استراتيجيات تشجيع تأثيرات البلاسيبو ومنع تأثيرات النوسيبو النتائج العلاجية، وتقلل التفاقم غير المرغوب للأعراض في التطبيقات السريرية والتجارب السريرية.