Anasayfa - Kanser Haberleri - Genel Kanser Haberleri - Onkoloji sözlüğü - Plasebo ve Nosebo – Beklentilerin gücü ile tıbbın birçok gizemini aydınlatmak

Plasebo ve Nosebo – Beklentilerin gücü ile tıbbın birçok gizemini aydınlatmak

Plasebo ve Nosebo – Beklentilerin gücü ile tıbbın birçok gizemini aydınlatmak
paylaşwhatsappfacebooktwitterlinkedin
Yazı Boyutu:
Küçült
Sıfırla
Büyült
12.02.2020

Plasebo ve nosebo nedir?

Plasebo, hastaların sağlık durumlarına ilişkin olumlu beklentilerinin, nosebo ise negatif beklentilerinin etkisidir. Plasebo yararlı sonuçlara, nosebo ise zararlı sonuçlara neden olur. Bu etkiler, klinik tedavide aktif ajan veya plasebo ile yapılan tedavi, klinik araştırma, tıbbi tedaviler hakkında bilgi sağlanması ve halk sağlığı kampanyaları dahil olmak üzere birçok klinik bağlamda ortaya çıkar.

Plasebo (placebo) etkisi, farmakolojik olarak etkisiz bir ilaç formülasyonunun veya pozitif telkinin, olumlu bir etki ortaya çıkarma halidir. Latince kökenli bir kelime olup hoşnut etmek anlamına gelir.

Nosebo (nocebo) etkisi, kişinin bir durumla alakalı negatif beklentilerinin, kişiyi olumsuz etkilemesi anlamına gelmektedir. Örneğin bir ilacın yan etkiler getireceğine kişinin inanması nedeniyle - farmakolojik olarak etkisiz bir ilaç verilse bile - bazı yan etkilerin beklenenden fazla görülmesi veya negatif telkinin kişiyi olumsuz etkilemesi durumudur.

Nosebo etkisini hızlıca bir örnekle açıklamak gerekirse; son zamanlarda birçok kişi gaz, şişkinlik ve düzensiz dışkılama gibi şikayetlerle birçok besin grubunu keserek, şikayetlerini kontrol altına almaya çalışmakta. Bunun iki meşhur örneği laktoz ve glutendir. Örneğin, bir insanın laktoz intoleransı varsa bile, kişinin günlük 12 grama kadar laktozu tolere edebildiği kabul edilmektedir. Laktozla ilgili nocebo etkisine bakan bir araştırmada, gerçekten laktoz intoleransı olmayan kişilerde, neredeyse katılımcıların yarısının süt ürünleri tükettiğinde, sanki laktoz intoleransı varmış gibi tepkiler verdiği gözlemlenmiş. Bunun nedeninin nocebo etkisi, yani negatif beklentilerin kişiyi olumsuz etkilemesi olduğu düşünülmüş.

Aynı tedavilere farklı yanıt vermede plasebo ve nosebo

Hastaların tedaviye yanıtındaki ve hastalık şikayetlerini yaşama şekillerindeki çeşitlilik kısmen plasebo ve nosebo etkileriyle ilgilidir. Plasebo etkilerinin klinik pratikte sıklığını ve yoğunluğunu belirlemek zordur ve deneysel ortamlardaki etki aralığı oldukça geniştir. Ağrı veya psikiyatrik bozukluklar için yapılan tedavilerin birçok çift kör çalışmasında, plaseboya verilen cevaplar aktif tedaviye verilen yanıtlara benzerdir (bakınız bir tedavi olarak plasebo, kansere bağlı yorgunluğu hafifletiyor).

Klinik çalışmalarda plasebo alan hastaların dörtte biri yan etkiler nedeniyle tedaviyi bırakmaktadır. Bu da bir nosebo etkisinin, aktif tedavinin kesilmesinde veya tedaviye bağlı kalınmamasında payı olabileceğini düşündürmektedir.

Plasebo ve nosebonun nörobiyolojik mekanizmaları nelerdir?

Plasebo etkilerinin ağrı kesici ve iyi hissetme ile ilgili – endojen opioidler, endokanabinoidler, dopamin, oksitosin ve vazopressin gibi – maddelerin salınımı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu maddelerin her birinin etkisi hedef sistem (ör. ağrı, hareket, immün sistem) ve hastalıklara (ör. artrit, Parkinson) özgüdür. Örneğin dopamin salınımı Parkinson hastalığının tedavisinde plasebo etkilerinde rol oynarken, kronik veya akut ağrıda plasebo etkilerinde rolü yoktur.

Bir nocebo etkisi olan, deneysel olarak üretilen ağrının sözlü telkin (klinik gelişim ya da potansiyel yan etkiler gibi klinik alevlenmeler hakkında sözlü ya da yazılı bilgi sağlama) yoluyla alevlenmesine, kolesistokinin (yağ ve protein sindiriminde rol oynayan bir hormon) nöropeptididinin (nöronlar tarafından iletişim için kullanılan moleküllerdir) aracılık ettiği ve proglumide (karışık kolesistokinin tip A ve tip B reseptör antagonisti) tarafından bloke edildiği gösterilmiştir. Bu şekilde sözel olarak uyarılan hiperaljezi (ağrıya karşı duyarlılığın artması durumu), sağlıklı kişilerde hipotalamik – hipofiz – adrenal eksenin artmış aktivitesi ile ilişkilendirilmiştir. Hem hiperaljezi hem de hipotalamik – hipofiz – adrenal hiperaktivite bir benzodiazepin türevi olan diazepam tarafından antagonize edilir ve bu, nosebo etkilerinde kaygının rolü olduğunu düşündürür.

Plasebo ve nocebo etkileri üzerindeki genetik etkiler, dopamin, opioid ve endokannabinoid genlerdeki mutasyonlara (tek nükleotid polimorfizmlerinin haplotiplerine) bağlanmıştır.

Beklentiler, sözel telkinler ve çerçeveleme etkisi

Plasebo ve nosebo etkilerinin altında yatan moleküler olaylara ve sinir ağı değişikliklerine, beklentiler veya beklenen gelecekteki sonuçlar aracılık eder. Beklentilere bilinçli olarak erişilebildiğinde, bunlara ölçülebilen ve algı ve bilişteki değişikliklerden etkilenen beklentiler denir. Beklentiler, önceden deneyimlenen ilaç etkileri ve yan etkiler (ör. bir ilaç aldıktan sonra analjezi), sözlü talimatlar (ör. bir ilacın ağrıyı azaltacağı söylenir) veya sosyal gözlem (ör. aynı ilacı alan başka bir kişide doğrudan şikayet rahatlamasını gözlemleyerek) dahil olmak üzere çeşitli şekillerde edinilebilir. Bununla birlikte, bazı beklentilere, plasebo ve nosebo etkilerine bilinçli olarak erişilemez. Örneğin, renal transplantasyon (böbrek nakli) geçirmiş hastalarda immünosüpresif (bağışıklık sistemi baskılayıcı) bir yanıt koşullandırmak mümkündür. Bu, daha önce bir immünosüpresif ajan ile eşleştirilmiş nötr bir uyaran uygulanarak gösterilmiştir. Nötr uyaranın tek başına uygulanması, T hücresi çoğalmasında bir azalmaya neden olur.

Klinik ortamlarda beklentiler, bir ilacın tanımlanma veya “çerçeveleme (insanların seçeneklerin pozitif veya negatif çağrışımlarla sunulup sunulmadığına bağlı olarak seçeneklere karar verdiği bilişsel bir önyargı)” yönteminden etkilenir. Örneğin, ameliyat sonrasında, “almak üzere olduğunuz tedavi ağrınızı hafifletmede güçlüdür” talimatları ile birlikte uygulanan morfin, hastanın uygulama zamanlamasından habersiz olduğu gizli uygulamadan önemli ölçüde daha fazla fayda sağlamıştır. Yan etkilerin doğrudan bir telkini ayrıca kendini gerçekleştirebilir. Örneğin, kardiyak hastalık ve hipertansiyon için atenolol alan hastaları içeren bir çalışmada, cinsel yan etki ve erektil disfonksiyon insidansı (belirli bir nüfusta belirli bir zaman dilimi içerisinde belirli bir hastalık veya hastalıkların yeni olgularının sayısı), bu potansiyel yan etkiler hakkında özel olarak bilgilendirilen hastalarda %31 iken, yan etkilerin söylenmediği hastalarda %16 idi. Bunun dışında prostat hipertrofisi ve astımı olan hastalarla da yapılan araştırmalarda yan etkiler hakkında bilgilendirilen hastalarda bilgilendirilmeyen hastalara göre yan etkiler daha sık gözlemlenmiştir.

Plasebo ve nosebo etkilerinde öğrenme mekanizmaları

Öğrenme ve klasik koşullanma hem plasebo hem de nosebo etkilerinde rol oynar. Klasik koşullanma yoluyla daha önce yararlı ya da olumsuz ilaç etkileri ile ilişkilendirilen nötr uyaranların, daha sonra aktif ilacı uygulamadan, nötr uyaranla karşılaşınca faydayı ya da yan etkileri uyandırdığı birçok klinik durum vardır.

Örneğin, çevresel işaretler veya tat işaretleri morfin ile tekrar tekrar eşleştirildiğinde, aynı işaretler daha sonra morfin yerine plasebo ile eşleştirildiğinde analjezi (ağrı kesici etki) oluşturabilir. Azaltılmış glukokortikoid dozlarının plasebo ile aralandığı (doz-uzatıcı plasebo adı verilen) sedef hastalığı olan hastalarda relaps oranları, tam doz glukokortikoid alan hastalar arasındaki oranlara benzer çıkmıştır. Aynı şekilde glukokortikoidi inceltme rejimi (yavaş yavaş azaltarak) uygulanan ancak serpiştirilmiş plasebo içermeyen bir kontrol grubunda nüks oranı, dozu uzatan plasebo alan gruptan üç kat daha fazladır. Dikkat eksikliği-hiperaktivite bozukluğu olan çocuklarda kronik uykusuzluk tedavisi ve amfetamin tedavisi için benzer koşullu etkiler bildirilmiştir.

Daha önceki terapötik deneyimler ve öğrenme mekanizmaları da nosebo etkilerini yönlendirir. Meme kanseri için kemoterapi gören kadınların % 30'unun, daha önceden hastaneye seyahat etmek, tıbbi personelle karşılaşmak veya infüzyonu andıran bir odaya girmek gibi durumlarla ilişkilendirdikleri nötr çevresel bir işarete maruz kaldıklarında, öngörülen bulantıları vardır; buna beklenti bulantısı denir. Yenidoğanlar tekrarlanan kan almalardan sonra ağlar ve daha sonra kan almadan önce alkolle temizlenir temizlenmez ağrı davranışları gösterirler. Astım hastalarına kapalı bir kapta bir alerjen gösterilerek astım atağı tetiklenebilir. Karakteristik bir tadı olan ve belirgin yan etkileri (örneğin bir trisiklik antidepresan) olan aktif bir ilaçla verilen yararlı biyolojik etkileri olmayan bir sıvı, plasebo ile verildiğinde bu yan etkileri ortaya çıkarabilir. Deneysel olarak indüklenen ağrı ile eşleştirilen ışıklar ve görüntüler gibi görsel işaretler, daha sonra tek başlarına sağlandıklarında ağrıyı tetikleyebilir.

Bulaşıcı olmayan bulaşıcı durumlar...

Başkalarının deneyimlerini öğrenmek plasebo ve nosebo etkilerine yol açabilir. Başka bir kişide ağrı rahatlamasını gözlemlemek, önceki birinci el terapisinin neden olduğu analjezik etkilere benzer büyüklükte plasebo etkilerini ortaya çıkarır. Sosyal bağlantı ve modellemenin yan etkilere neden olabileceğine dair deneysel kanıtlar vardır. Örneğin, bir plasebonun yan etkilerini bildiren veya inert (kimyasal olarak eylemsiz, etkisiz, durgun) bir merhem uygulamasından kaynaklanan acıyı bildiren veya "potansiyel olarak toksik/zararlı" diye tanımlanan oda havasını soluyan bir kişiye tanık olmak, aynı plaseboya, inert merheme ya da oda havasına maruz kalan çalışma katılımcılarında da yan etkilere neden olur.

Kitle iletişim araçlarında ve medyada yer alan raporlar, internetten elde edilen bilgiler ve şikayetleri olan diğer kişilere doğrudan maruz kalma, nosebo tepkilerini teşvik eder. Örneğin, kolesterol düşürücü ilaçlar olan statinlerin bildirilen yan etkilerinin oranları, statinle ilgili negatif ortamın yoğunluğu ile ilişkilendirilmiştir. Özellikle güncel bir örneğe bakarsak, basında ve televizyonda tiroid ilacının formülasyonundaki zararlı değişikliklerle ilgili olumsuz hikayeleri takiben, bildirilen yan etkilerde 2000 kat artış izlenmiştir ve artış sadece tanıtımda yer alan belli belirtilerde meydana gelmiştir.

Plasebo ve nosebonun bilimsel araştırmalara ve kliniğe etkileri

Plasebo ve nosebo etkileri olma olasılığı daha yüksek olan kişileri tanımlamak tedavinin başlangıcında faydalı olabilir.

Bu yanıtlarla ilişkili bazı özellikler bilinmektedir, ancak gelecekteki çalışmalar bu özellikler için daha iyi kanıtlar sağlayabilir. İyimserlik ve etki altına alınabilirlik, plasebo duyarlılığı ile yakından ilişkili görünmemektedir. Aktif ilaç alan kişiler arasında, nosebo etkisinin daha endişeli, tıbbi olarak açıklanamayan semptomlar (belirtiler) öyküsü olan veya daha fazla psikolojik sıkıntı çeken kişilerde ortaya çıkma olasılığının daha yüksek olduğuna dair bazı kanıtlar vardır. Plasebo veya nocebo etkilerinde cinsiyet rolünün kanıtı kesin değildir. Görüntüleme, polijenik (çok genli) risk, genomun geniş birliktelik ve ikiz çalışmalar, beyin mekanizmalarının ve kalıtımının plasebo ve nosebo etkilerinin altında yatan biyolojik değişikliklere nasıl katkıda bulunduğunu açıklamaya yardımcı olabilir.

Güven ve iletişimin hastalık şikayetlerini hafifletmesi

Hasta ve klinisyen arasındaki iletişim, plasebo etkisi olasılığını, aktif ilaç ve plaseboların yan etkilerinin raporlanmasını etkiler. Doktora olan güven ve hastayla hekim arasındaki açık iletişimli, pozitif bir ilişkinin semptomları hafiflettiği gösterilmiştir. Bu nedenle, doktorlarının kendilerini empatik olarak algıladığını düşünen soğuk algınlığı olan hastalar, doktorlarını empatik olarak algılamayan hastalara göre daha az şiddetli ve daha kısa süreli semptomlar bildirir; doktorlarını empatik olarak algılayan hastaların, interlökin-8 ve nötrofil sayıları gibi daha düşük, objektif inflamasyon ölçüm seviyeleri vardır. Doktorun olumlu beklentileri de plasebo etkisinde rol oynar. Diş çekimi sonrası narkotik analjezik (güçlü ağrı kesici) tedaviyi plasebo ile karşılaştıran küçük bir çalışma, doktorun analjezik ajanı aldığını bildiği hastalarının ağrılarının daha fazla azaldığını göstermiştir.

Tedavileri gerçekçi ancak olumlu tanımlamak...

Tedavi edici sonuçları arttırmak için plasebo etkilerinden faydalanmanın bir yolu, tedavileri gerçekçi ancak olumlu bir şekilde tanımlamaktır. Tedaviden görülecek faydaya beklentilerin artması, morfin, diazepam, derin beyin stimülasyonu, intravenöz remifentanil, topikal lidokain, tamamlayıcı ve bütünleyici yaklaşımlar (örneğin akupunktur) ve hatta cerrahi müdahalelere yanıtı arttırdığı gösterilmiştir.

Laboratuvar, genetik ve diğer araştırmalarda, uygun kontrol gruplarıyla plasebo ve nosebo etkileri değerlendirilir. Plasebo ve nosebo etkilerinin altında yatan moleküler ve genetik mekanizmalar keşfedilir. Bireysel plasebo ve nosebo duyarlılığı için itici faktörleri daha iyi anlamak için çalışmalar yapılır.

Klinik uygulamalarda, plasebo ve nosebo etki mekanizmaları öğrenilir. Hastalara iyileşme süreçlerini teşvik etmek için bir temel olarak bu mekanizmalar sunulur. Pozitif ilişkilendirmeler tercih edilir ve terapötik (tedavi edici) müdahale ile bağlamsal faktörler arasındaki negatif ilişkiler en aza indirilir. Müdahaleler olumlu bir bağlamda uygulanmaya çalışılır, başa çıkma stratejileri önerilir. Hastalar daha önceki olumlu veya olumsuz deneyimlerini müdahalelerle anlatmaya teşvik edilir. Beklenen ve gerçekte gerçekleşen arasındaki tutarsızlığı önlemek için hastalara müdahalenin gerçekçi olası etkileri gösterilir. Tıbbi geçmişin bir parçası olarak hastaların tedavi ve sonuçlarla ilgili beklentileri hakkında bilgi toplanır. Hastalar, beklentilerini beklenen terapötik sonuçlarla uyumlu hale getirmek için tartışmaya teşvik edilir. Yan etkilerle ilgili bilgiler, nosebo efektlerini en aza indirecek şekilde çerçevelenir. Tedavi rejimine uymama veya ilacın kesilme olasılığını azaltmak için iletişim stratejileri kullanılır. Sonuçları iyileştirmek için eğitim stratejileri (örneğin, pozitif tedavi deneyimlerini anlatan hastaların video klipleri) kullanılır.

Klinik çalışmalarda, başlangıçta, hastalara aktif tedaviden ne kadar iyileşme bekledikleri sorulur. Hastalara aktif tedavi aldıklarına inanıp inanmadıklarını sorulur. İncelenmekte olan müdahalenin fayda-risk profilini sunmak için kullanılan dil standartlaştırılır. Çalışma sahalarındaki terapötik ziyaretlerin süresi ve sayısı standart hale getirilir. Yan etkiler hakkında bilgi sunmak için kullanılan çerçeveleme stratejileri standartlaştırılır. Sorular standart hale getirilir ve yan etkiler hakkında veri toplamak için yapılandırılmış kontrol listeleri kullanılır.

Sonuç

Plasebo ve nosebo etkileri güçlü, yaygın ve klinik uygulamada yaygındır. Nörobiyolojik mekanizmalar, tedaviye ilişkin sunulan bilgiler, hastaların beklentileri, bir ilaç veya prosedürle daha önce karşılaşılanlar ve terapötik ortam bu etkilerin tümünü oluşturabilir. Plasebo etkilerini teşvik etme ve nocebo etkilerini önleme stratejileri, terapötik sonuçları iyileştirebilir ve klinik uygulamalarda ve klinik çalışmalarda semptomların istenmeyen alevlenmesini en aza indirebilir.

Sağlıklı ve mutlu kalın...
Kaynak:

1. Colloca L1, Barsky AJ1.
Placebo and Nocebo Effects.
N Engl J Med. 2020 Feb 6

2. Danielle J. P. Bartels,
Minimizing nocebo effects by conditioning with verbal suggestion: A randomized clinical trial in healthy humans
Published online 2017 Sep 14
Sayfada yer alan yazılar sadece bilgilendirme amaçlıdır, tanı ve tedavi için mutlaka doktorunuza başvurunuz.