HER2 pozitif 4. evre mide kanserinde umut vaad eden tedaviler

Mide ve mide-yemek borusu bileşke kanserlerinin %15 ila 20'si, insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2'yi (HER2) kanser hücresi yüzeyinde aşırı bulundurur ki bunlara HER2 pozitif mide kanseri denir. İleri evre ve HER2 pozitif mide kanserli hastalar için standart 1. basamak tedavi, kemoterapi artı HER2’ye karşı uzun yıllardır kullandığımız trastuzumab adlı antikordur. Bununla birlikte sonraki basamak tedaviler için farklı anti-HER2 ilaçların denenmesi, yazımızın konusu olan çalışmaya kadar anlamlı bir etkinlik göstermemişti.

Birinci basamaktan sonraki tedaviler için irinotekan, taksanlar, trifluridin-tipirasil ve immünoterapiler ek seçeneklerdir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, nivolumab ve trifluridin-tipirasil, yaklaşık 2 aylık bir genel sağkalım katkısına sahiptir.

Trastuzumab deruxtecan (ABD’de fam-trastuzumab deruxtecan-nxki [Enhertu] olarak bilinir), “topoizomeraz I inhibitörü” sınıfından bir kemoterapi ile bağlanan anti-HER2 monoklonal antikorudur. Trastuzumab deruxtecan, Japonya'da ve ABD’de metastatik ve daha önce çoklu basamak tedaviler almış HER2-pozitif meme kanseri olan hastaların tedavisi için onaylanmıştır (bakınız ilgili FDA onayı).

Bu ilacın yapısında bulunan antikor, kanser hücresi yüzeyinde bulunan HER2’ye bağlanarak kanser hücrelerini öldürür. İlaçta kemoterapi/antikor oranı 8/1’dir, bu da onu yüksek düzeyde HER2 pozitif olmayan kanser hücreleri için de etkili bir seçenek haline getirmektedir.

Burada, daha önce çoklu basamak tedaviler almış HER2 pozitif mide ve mide-yemek borusu bileşkesi kanserli hastalarda trastuzumab deruxtekanın açık etiketli, çok merkezli, faz II klinik çalışmasının sonuçlarını paylaşıyoruz.

Çalışmanın detayları ve sonuçlar

• Çalışmanın ana sonlanım noktası objektif yanıt oranı ve ikincil sonlanım noktaları genel sağkalım, yanıtın süresi, progresyonsuz (ilerlemesiz) sağkalım, doğrulanmış yanıt ve güvenlik idi.
• Çalışmaya alınan 187 hastanın 125’i trastuzumab deruxtecan ve 62’si kemoterapi (55’i irinotekan ve 7’si paklitaksel) aldı.
• Objektif yanıt oranı trastuzumab deruxtecan ile %51 iken, kemoterapi ile %14’tü.
• Ortanca genel sağkalım, trastuzumab deruxtecan kolunda belirgin daha uzundu: 12,5 aya karşı 8,4 ay (yaşam kaybı için zarar oranı [HR] 0.59; 95% güven aralığı 0.39 - 0.88; P=0.01).
• Ciddi (3. derece ve üstü) en yaygın yan etkiler trastuzumab deruxtecan kolunda daha fazla idi: nötropeni (%51’e karşı %24); anemi (%38’e karşı %28); lökopeni (%21’e karşı %11).
• Trastuzumab deruxtecan alan hastaların 12’sinde intersitisyel akciğer hastalığı veya pnömonitis gelişti (9‘u hafif, 3’ü ciddi düzeyde); 1 hafta pnömoni nedeniyle yaşamını kaybetti.

Sonuç olarak, trastuzumab deruxtecan ile daha önce çoklu basamak tedavi alan ileri evre HER2 pozitif mide kanserleri için şimdiye kadar bildirilen en iyi sağkalım ve yanıt verileri elde edilmiştir. Bununla birlikte yan etki sıklığı az değildir; birçoğu yönetilebilir yan etkilerdir ve hastalar bu yönden dikkatli takip edilmelidir.

HER2 pozitif mide kanserleri için diğer yenilikçi tedaviler

HER2 hücrelerde büyüme ve çoğalma kontrolünde yer alan kritik elemanlardan biridir ve HER2 genetik değişimleri olan kanserlerde bu hedef, aşil tendonu olarak görülebilir.

Aşağıda, HER2 pozitif mide kanserlerinin, çok sayıda farklı ajanlarla (monoklonal antikorlar, immünoterapiler, hücresel immünoterapiler, kemoterapi-antikor konjugatalrı ve tirozin kinaz inhibitörleri) hedeflendiği görülebilir.

Yukarıda, bilinen ilaçlar dışında 2 hücresel immünoterapi (canlı ilaç) yöntemi özellikle dikkat çekmektedir. Bunlar henüz HER2 pozitif mide kanseri için onaylanmamıştır, fakat çok sayıda klinik çalışmada denenmektedir.

• Doğuştan gelen bağışıklık sisteminin doğal öldürücü hücreleri olan NK (natural killer) hücrelerinde bulunan Fc reseptörleri (FcR), genetik mühendisliği teknikleri ile HER2'ye karşı antikorlara bağlanır ve antikora bağlı hücresel öldürücülük (antibody-dependent cellular cytotoxicity = ADCC) yoluyla kansere karşı bağışıklık yanıtını tetikler.
• Bir diğer hücresel immünoterapi ise, adaptif (kazanılmış) bağışıklık sisteminin bir elemanı olan T-hücrelere, yine genetik mühendisliği teknikleri ile, HER2 pozitif hücreleri tanıyacak şekilde, kimerik antijen reseptörlerinin (CAR) yerleştirilmesidir. HER2'ye özgü kimerik antijen reseptörlerine sahip CAR T-hücreleri, HER2-pozitif mide kanseri için bir seçenek olabilir.