Многообещающие методы лечения HER2-положительного рака желудка 4-й стадии

Рак желудка и желудочно-пищеводного перехода: от %15 до 20 случаев характеризуются избыточным содержанием рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) на поверхности раковых клеток; такие опухоли называют HER2-положительным раком желудка. Для пациентов с распространённым HER2-положительным раком желудка стандарт лечения 1-й линии — химиотерапия в сочетании с давно применяемым против HER2 трастузумабом — антителом. Однако испытания других препаратов против HER2 в последующих линиях до исследования, которому посвящён этот материал, не показывали значимой эффективности.

Для лечения после первой линии дополнительными вариантами являются иринотекан, таксаны, трифлуридин-типирацил и иммунотерапия в качестве других возможностей. Сравнение с плацебо показывает, что ниволумаб и трифлуридин-типирацил дают примерно 2 месяца прибавки общей выживаемости.

Трастузумаб дерукстекан (в США известен как fam-trastuzumab deruxtecan-nxki [Enhertu]) — моноклональное антитело против HER2, связанное с химиопрепаратом класса «ингибиторы топоизомеразы I». Трастузумаб дерукстекан одобрен в Японии и США для лечения пациентов с метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, ранее получавших несколько линий терапии (см. соответствующее одобрение FDA).

Антитело в составе этого препарата связывается с HER2 на поверхности раковой клетки и уничтожает раковые клетки. Соотношение химиопрепарата/антитела в лекарстве составляет 8/1, что делает его эффективным вариантом также для раковых клеток без высокого уровня HER2-положительности.

Здесь мы делимся данными применения трастузумаба дерукстекана у ранее получавших несколько линий лечения пациентов с HER2-положительным раком желудка и желудочно-пищеводного перехода: результаты получены в открытом многоцентровом (фаза II) клиническом исследовании и представлены далее.

Подробности исследования и результаты

• Основной конечной точкой исследования была частота объективного ответа, а вторичными — общая выживаемость, длительность ответа, выживаемость без прогрессирования (ухудшения), подтверждённый ответ и безопасность.
• Из 187 включённых в исследование пациентов 125 получали трастузумаб дерукстекан, а 62 — химиотерапию (55 — иринотекан и 7 — паклитаксел).
• Частота объективного ответа при трастузумабе дерукстекане составляла 51%, а при химиотерапии — 14%.
• Медиана общей выживаемости была значительно больше в группе трастузумаба дерукстекана: 12,5 месяца против 8,4 месяца (отношение рисков смерти [HR] 0,59; 95% доверительный интервал 0.39 - 0.88; P=0.01).
• Наиболее частые серьёзные побочные эффекты (степени 3 и выше) чаще встречались в группе трастузумаба дерукстекана: нейтропения (51% против 24%); анемия (38% против 28%); лейкопения (21% против 11%).
• У 12 пациентов, получавших трастузумаб дерукстекан, развилось интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит (у 9 — лёгкой, у 3 — тяжёлой степени); 1 неделя — смерть от пневмонии.

В заключение, при применении трастузумаба дерукстекана у ранее получавших несколько линий лечения пациентов с распространённым HER2-положительным раком желудка были получены лучшие из опубликованных на данный момент данные по выживаемости и ответу. Однако частота побочных эффектов не мала; многие из них поддаются контролю, и за пациентами необходимо внимательно наблюдать в этом отношении.

Другие инновационные методы лечения HER2-положительного рака желудка

HER2 — один из ключевых элементов контроля роста и размножения клеток, и при раке с генетическими изменениями HER2 эта мишень может восприниматься как ахиллово сухожилие в таком образном сравнении.

Ниже видно, что HER2-положительный рак желудка становится мишенью многих разных средств: моноклональных антител, иммунотерапии, клеточной иммунотерапии, конъюгатов химиопрепаратов с антителами и ингибиторов тирозинкиназ.

Выше, помимо известных препаратов, особое внимание привлекают 2 метода клеточной иммунотерапии (живых лекарств). Они пока не одобрены для HER2-положительного рака желудка, но исследуются во многих клинических испытаниях.

• Врождённая иммунная система включает естественные клетки-киллеры; клетки NK (natural killer) имеют Fc-рецепторы (FcR), которые с помощью методов генной инженерии связывают с антителами против HER2, что запускает иммунный ответ против рака через антителозависимую клеточную цитотоксичность (antibody-dependent cellular cytotoxicity = ADCC).
• Другой метод клеточной иммунотерапии связан с адаптивной (приобретённой) иммунной системой и её компонентом — T-клетками, в которые также с помощью методов генной инженерии для распознавания HER2-положительных клеток вводят химерные антигенные рецепторы (CAR). Имеющие специфичные к HER2 химерные антигенные рецепторы CAR T-клетки могут стать вариантом лечения HER2-положительного рака желудка.