Иммунотерапия входит в первую линию лечения рака желудка

При поздних стадиях рака желудка и пищеводно-желудочного перехода в первой линии лечения эффективность пембролизумаба (Keytruda), препарата иммунотерапии, показало исследование KEYNOTE-062, опубликованное 3 сентября 2020 года в JAMA Oncology в виде статьи.

Аденокарцинома желудка и пищеводно-желудочного перехода — третья ведущая причина смерти от рака в мире; в 2018 году во всём мире зарегистрировали около 1 миллиона новых случаев и 783000 смертей. Около 50% случаев рака желудка на момент диагноза находятся на поздней стадии. Если на момент диагноза опухоль неоперабельна или дала метастазы и является HER2-отрицательной, стандартно лечение рака желудка начинают с системной химиотерапии. Эта первая линия химиотерапии представляет собой двойные или тройные комбинированные схемы на основе фторпиримидина и препаратов платины (например, FLOT). При этих схемах медиана общей выживаемости составляет 1 год или меньше, при этом побочные эффекты также заслуживают внимания.

Пембролизумаб (Keytruda) в процессе взаимодействия PD-1 и PD-L1 — одной из иммунных контрольных точек, подавляющих иммунную систему в борьбе с раком, — связывается с PD-1 и активирует T-клетки. Это моноклональное антитело, препарат иммунотерапии. К настоящему моменту пембролизумаб получил одобрение FDA при 16 различных видах рака.

Ранее иммунотерапия уже получила одобрение FDA при раке желудка, но не в первой линии, а в 3. линии лечения и для PD-L1-положительных пациентов (см. одобрение пембролизумаба при раке желудка в 2017 году). 

Исследование KEYNOTE-O62

• В исследование включили ранее не леченных пациентов с HER2-отрицательной аденокарциномой желудка и пищеводно-желудочного перехода, при PD-L1 ≥1, с неоперабельным местнораспространённым либо метастатическим заболеванием.
• Работа была спланирована как рандомизированное контролируемое частично слепое клиническое исследование фазы III.
• В исследовании участвовали 29 стран и 200 центров.
• Пациентов набирали с 18 сентября 2015 по 26 мая 2017 года.
• Пациентов распределили в 3 группы:
  1. В группу пембролизумаба (одиночная иммунотерапия) — 256 пациентов
  2. В группу пембролизумаба плюс стандартная химиотерапия (цисплатин + 5FU или капецитабин) — 257 пациентов
  3. В группу только химиотерапии — 250 пациентов; всего включили 763 пациента.
• Доля пациентов с PDL-1 ≥10 во всех группах составляла 36%.
• Доля пациентов с MSI-H во всех группах составляла 6%.
• Медиана наблюдения за пациентами составила 29,4 месяца.

Результаты

• Связанные с лечением побочные эффекты:
  • В группе пембролизумаба — 54,3%
  • В группе пембролизумаба + химиотерапия — 94%
  • В группе химиотерапии — 91,8%

• Побочные эффекты, приводившие к прекращению лечения:
  • В группе пембролизумаба — 3,6%
  • В группе пембролизумаба + химиотерапия — 27,9%
  • В группе химиотерапии — 18,0%

Сравнения эффективности лечения были следующими:

• При оценке общей выживаемости между пембролизумабом и только химиотерапией у пациентов с PD-L1 ≥ 1 различий не было:
  • С пембролизумабом общая выживаемость — 10,6 месяца
  • Только химиотерапия — 11,1 месяца

• Между пембролизумабом и стандартной химиотерапией у пациентов с PD-L1 ≥ 1 различалась 24-месячная общая выживаемость:
  • С пембролизумабом — 26,5%
  • Только химиотерапия — 19,2%

• При оценке общей выживаемости между пембролизумабом и химиотерапией у пациентов с PD-L1 ≥ 10 было различие (HR, 0,69; 95% CI, 0.49-0.9):
  • С пембролизумабом — 17,4 месяца
  • Со стандартной химиотерапией — 10,8 месяца

• Общая выживаемость за 24 месяца при пембролизумабе и химиотерапии у пациентов с PD-L1 ≥ 10:
  • С пембролизумабом — 39%
  • Со стандартной химиотерапией — 22,2%

• Пембролизумаб + химиотерапия по сравнению с только химиотерапией не дали значимого дополнительного преимущества по общей выживаемости у пациентов с PD-L1 ≥ 1 или PD-L1 ≥ 10:
  • При PD-L1 ≥ 1
    • С пембролизумабом + химиотерапией — 12,5 месяца
    • С только химиотерапией — 11,1 месяца
  • При PD-L1 ≥ 10
    • С пембролизумабом + химиотерапией — 12,3 месяца
    • С только химиотерапией — 10,8 месяца
• При сравнении частоты ответов для пембролизумаба + химиотерапии и только химиотерапии у пациентов с PD-L1 ≥ 1:
  • Полный ответ:
    • С пембролизумабом + химиотерапией — 9,3%
    • С только химиотерапией — 5,6%
  • Объективный ответ:
    • С пембролизумабом + химиотерапией — 48,6%
    • С только химиотерапией — 37,2%
• Независимо от PD-L1 ≥ 1 или PD-L1 ≥ 10 все пациенты с MSI-H, получавшие пембролизумаб отдельно либо пембролизумаб + химиотерапию, имели значительно лучшие показатели общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования, чем при только химиотерапии.

Значение исследования и его последствия

• KEYNOTE-062 — первое исследование фазы III, показавшее, что при лечении HER2-отрицательной аденокарциномы желудка и пищеводно-желудочного перехода на поздних стадиях у пациентов с уровнем PDL-1 CPS ≥1 пембролизумаб в 1. линии даёт меньше побочных эффектов и сходную общую выживаемость по сравнению со стандартной химиотерапией.
• Независимо от PD-L1 CPS ≥10, служащего предиктором эффективности иммунотерапии, при опухолях MSI-H (высокая микросателлитность) впервые показано преимущество иммунотерапии в 1. линии над химиотерапией и её вклад в общую выживаемость.
• Из-за меньшего числа побочных эффектов иммунотерапию следует учитывать в первой линии лечения PD-L1-положительной аденокарциномы желудка на поздней стадии у пациентов с неудовлетворительным общим состоянием.
• В этом исследовании не наблюдали клинически значимого вклада добавления пембролизумаба к стандартной химиотерапии.
• На основании результатов исследования изменятся рекомендации международных руководств для 1. линии HER2-отрицательной PD-L1-положительной аденокарциномы желудка и пищеводно-желудочного перехода, а также наша клиническая практика.