ایمنی‌درمانی نام خود را در خط اول درمان سرطان معده ثبت می‌کند

مرحله پیشرفته سرطان‌های معده و محل اتصال معده و مریدر خط اول درمان آن‌ها، پمبرولیزوماب (Keytruda) به‌عنوان ایمنی‌درمانیاثربخشی‌اش در مطالعه KEYNOTE-062 نشان داده شد که در 3 سپتامبر 2020 در JAMA Oncologyمنتشر شد.

آدنوکارسینوم معده و محل اتصال معده و مری در 2018 حدود 1 میلیون مورد تازه و 783.000 مرگ داشت و سومین علت اصلی مرگ سرطانی جهان است. حدود %50 سرطان‌های معده هنگام تشخیص پیشرفته‌اند. در سرطان‌هایی که هنگام تشخیص غیرقابل جراحی یا دارای متاستاز هستند و HER2 منفی دارند، درمان استاندارد با شیمی‌درمانی سیستمیک آغاز می‌شود. شیمی‌درمانی خط اول شامل رژیم‌های ترکیبی دو یا سه‌دارویی مبتنی بر فلوئوروپیریمیدین و پلاتین است، برای نمونه FLOT). با این رژیم‌ها، میانه بقای کلی 1 سال یا کمتر است و عوارض جانبی نیز قابل توجه‌اند.

پمبرولیزوماب (Keytruda) در تعامل یکی از نقاط وارسی ایمنی غیرفعال‌کننده دستگاه ایمنی در برابر سرطان، یعنی PD-1 و PD-L1 به PD-1 متصل می‌شود و سلول‌های T را فعال می‌کند؛ این دارو ساختار پادتن مونوکلونال دارد و یک ایمنی‌درمانی است. پمبرولیزوماب تاکنون برای 16 نوع متفاوت سرطان تأییدیه FDA گرفته است.

پیش‌تر ایمنی‌درمانی برای سرطان معده تأییدیه FDA گرفته بود، اما در خط اول نبود؛ بلکه برای خط 3 درمان و بیماران PD-L1 مثبت بود (ببینید: تأیید پمبرولیزوماب در سرطان معده در 2017). 

مطالعه KEYNOTE-O62

• بیماران این مطالعه HER2 منفی و PD-L1 ≥1 داشتند، درمان قبلی نگرفته بودند و دچار آدنوکارسینوم معده یا محل اتصال معده و مری، موضعی پیشرفته غیرقابل جراحی یا متاستاتیک بودند.
• مطالعه به‌صورت فاز III تصادفی، کنترل‌شده و تا حدی کور، یعنی یک کارآزمایی بالینی طراحی شد.
• 29 کشور و 200 مرکز در مطالعه شرکت داشتند.
• پذیرش بیماران از 18 سپتامبر 2015 تا 26 مه 2017 انجام شد.
• بیماران به 3 گروه تقسیم شدند:
  1. در گروه پمبرولیزوماب، ایمنی‌درمانی تنها، 256 بیمار
  2. در گروه پمبرولیزوماب و شیمی‌درمانی استاندارد، سیس‌پلاتین + 5FU یا کپسیتابین، 257 بیمار
  3. در گروه شیمی‌درمانی تنها 250 بیمار؛ در مجموع 763 بیمار وارد شدند.
• نسبت بیماران PDL-1 ≥10 در همه گروه‌ها حدود %36 بود.
• MSI-H نسبت این بیماران در همه گروه‌ها حدود %6 بود.
• بیماران به‌طور میانه 29.4 ماه پیگیری شدند.

نتایج

• عوارض جانبی مرتبط با درمان:
  • گروه پمبرولیزوماب % 54,3
  • گروه پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی % 94
  • گروه شیمی‌درمانی % 91,8

• عوارض منجر به قطع درمان:
  • گروه پمبرولیزوماب % 3,6
  • گروه پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی % 27,9
  • گروه شیمی‌درمانی % 18,0

مقایسه اثربخشی درمان به این صورت بود:

• در مقایسه بقای کلی با پمبرولیزوماب و شیمی‌درمانی تنها، میان بیماران PD-L1 ≥ 1 تفاوتی نبود:
  • بقای کلی با پمبرولیزوماب 10.6 ماه
  • با شیمی‌درمانی تنها 11.1 ماه

• پمبرولیزوماب و شیمی‌درمانی استاندارد در بیماران PD-L1 ≥ 1 از نظر میزان بقای کلی 24 ماهه تفاوت داشتند:
  • با پمبرولیزوماب %26.5
  • با شیمی‌درمانی تنها %19.2

• در ارزیابی بقای کلی پمبرولیزوماب و شیمی‌درمانی، میان بیماران PD-L1 ≥ 10 تفاوت وجود داشت (HR، 0.69؛ 95% CI، 0.49-0.9):
  • با پمبرولیزوماب 17.4 ماه
  • با شیمی‌درمانی استاندارد 10.8 ماه

• بقای کلی 24 ماهه با پمبرولیزوماب و شیمی‌درمانی در بیماران PD-L1 ≥ 10:
  • با پمبرولیزوماب %39
  • با شیمی‌درمانی استاندارد %22.2

• پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی نسبت به شیمی‌درمانی تنها، در بقای کلی بیماران PD-L1 ≥ 1 یا PD-L1 ≥ 10 برتری افزوده معناداری ایجاد نکرد:
  • در افراد PD-L1 ≥ 1
    • با پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی 12.5 ماه
    • با شیمی‌درمانی تنها 11.1 ماه
  • در افراد PD-L1 ≥ 10
    • با پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی 12.3 ماه
    • با شیمی‌درمانی تنها 10.8 ماه
• در مقایسه میزان پاسخ پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی و شیمی‌درمانی تنها، در بیماران PD-L1 ≥ 1:
  • پاسخ کامل:
    • با پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی %9.3
    • با شیمی‌درمانی تنها %5.6
  • پاسخ عینی:
    • با پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی %48.6
    • با شیمی‌درمانی تنها %37.2
• مستقل از PD-L1 ≥ 1 یا PD-L1 ≥ 10، همه بیماران MSI-H که پمبرولیزوماب تنها یا پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی گرفتند، در بقای کلی و بدون پیشرفت نسبت به شیمی‌درمانی تنها برتری معناداری داشتند.

اهمیت و پیامدهای مطالعه

• KEYNOTE-062 نخستین مطالعه فاز III است که در درمان آدنوکارسینوم پیشرفته معده و محل اتصال معده و مری، با HER2 منفی و PDL-1 CPS ≥1، نشان داد پمبرولیزوماب خط 1 عوارض کمتر و بقای کلی مشابه شیمی‌درمانی استاندارد دارد.
• مستقل از PD-L1 CPS ≥10 که پیش‌بینی‌کننده اثربخشی ایمنی‌درمانی است، در MSI-H (ریزماهواره بالا) این نخستین مطالعه‌ای است که در این تومورها برتری ایمنی‌درمانی خط 1 بر شیمی‌درمانی و سهم آن در بقای کلی را نشان داد.
• به دلیل عوارض کمتر، در خط اول آدنوکارسینوم پیشرفته معده PD-L1 مثبت و وضعیت عمومی نامناسب، باید ایمنی‌درمانی در نظر گرفته شود.
• در این مطالعه، افزودن پمبرولیزوماب به شیمی‌درمانی استاندارد سود بالینی معناداری نشان نداد.
• براساس نتایج مطالعه، توصیه راهنماهای بین‌المللی برای خط 1 آدنوکارسینوم معده و محل اتصال معده و مری HER2 منفی و PD-L1 مثبت و کار بالینی ما تغییر خواهد کرد.