Imunoterapia își face loc în prima linie de tratament a cancerului gastric

În stadiu avansat, cancerele gastrice și ale joncțiunii gastroesofagieneau fost evaluate, în prima linie de tratament, în studiul privind pembrolizumab (Keytruda), un medicament de imunoterapie. Studiul KEYNOTE-062, care arată eficacitatea acestuia, a fost publicat la 3 septembrie 2020 în JAMA Oncology.

Adenocarcinomul gastric și al joncțiunii gastroesofagiene este a treia cauză de deces prin cancer la nivel mondial, cu aproximativ 1 milion de cazuri noi și 783.000 de decese în întreaga lume în 2018. Aproximativ 50% dintre cancerele gastrice sunt în stadiu avansat la diagnostic. În cancerele gastrice inoperabile sau care au produs metastaze la momentul diagnosticului și sunt HER2 negative, tratamentul începe în mod standard cu chimioterapie sistemică. Această chimioterapie de primă linie constă în scheme combinate cu două sau trei medicamente, pe bază de fluoropirimidină și platină (de exemplu, FLOT). Cu aceste scheme, mediana supraviețuirii globale este de 1 an sau mai puțin, iar reacțiile adverse sunt, de asemenea, semnificative.

Pembrolizumab (Keytruda) este un medicament de imunoterapie, cu structură de anticorp monoclonal, care activează celulele T prin legarea de unul dintre punctele de control imun care inactivează sistemul imunitar împotriva cancerului, în cadrul interacțiunii PD-1 și PD-L1, legându-se de PD-1. Este un medicament de imunoterapie. Pembrolizumab a primit până acum aprobarea FDA pentru 16 tipuri diferite de cancer.

Imunoterapia primise anterior aprobarea FDA pentru cancerul gastric, însă nu ca primă linie, ci ca tratament de linia a 3-a, pentru pacienții PD-L1 pozitivi (vedeți Aprobarea pembrolizumab în cancerul gastric în 2017). 

Studiul KEYNOTE-O62

• Au fost incluși în acest studiu pacienți cu adenocarcinom gastric sau al joncțiunii gastroesofagiene HER2 negativ, PD-L1 ≥1, netratați anterior, cu boală local avansată inoperabilă sau metastatică.
• Studiul a fost conceput ca un studiu clinic randomizat, controlat, parțial orb, de fază III.
• Au fost incluse în studiu 29 de țări și 200 de centre.
• Recrutarea pacienților a avut loc între 18 septembrie 2015 și 26 mai 2017.
• Pacienții au fost repartizați în 3 brațe:
  1. În brațul cu pembrolizumab (imunoterapie în monoterapie), 256 de pacienți
  2. În brațul cu pembrolizumab plus chimioterapie standard (cisplatină + 5FU sau capecitabină), 257 de pacienți
  3. În brațul cu chimioterapie singură, 250 de pacienți, numărul total fiind de 763 de pacienți.
• Proporția pacienților PDL-1 ≥10 a fost de aproximativ 36% în toate brațele.
• MSI-H a fost prezent la aproximativ 6% dintre pacienții din toate brațele.
• Pacienții au fost urmăriți pe o perioadă mediană de 29,4 luni.

Rezultate

• Reacții adverse asociate tratamentului:
  • În brațul cu pembrolizumab, 54,3%
  • În brațul cu pembrolizumab + chimioterapie, 94%
  • În brațul cu chimioterapie, 91,8%

• Reacții adverse care au dus la întreruperea tratamentului:
  • În brațul cu pembrolizumab, 3,6%
  • În brațul cu pembrolizumab + chimioterapie, 27,9%
  • În brațul cu chimioterapie, 18,0%

Comparațiile privind eficacitatea tratamentului sunt următoarele:

• La evaluarea supraviețuirii globale între pembrolizumab și chimioterapia singură, nu a existat o diferență la pacienții PD-L1 ≥ 1:
  • Supraviețuirea globală cu pembrolizumab: 10,6 luni
  • Cu chimioterapie singură: 11,1 luni

• Între pembrolizumab și chimioterapia standard, la pacienții PD-L1 ≥ 1, a existat o diferență în privința ratei supraviețuirii globale la 24 de luni:
  • Cu pembrolizumab, 26,5%
  • Cu chimioterapie singură, 19,2%

• La evaluarea supraviețuirii globale între pembrolizumab și chimioterapie, a existat o diferență la pacienții PD-L1 ≥ 10 (HR, 0,69; 95% CI, 0,49-0,9):
  • Cu pembrolizumab: 17,4 luni
  • Cu chimioterapie standard: 10,8 luni

• Supraviețuirea globală la 24 de luni cu pembrolizumab și chimioterapie, la pacienții PD-L1 ≥ 10:
  • Cu pembrolizumab, 39%
  • Cu chimioterapie standard, 22,2%

• Pembrolizumab + chimioterapie nu a oferit un avantaj suplimentar semnificativ față de chimioterapia singură la evaluarea supraviețuirii globale la pacienții PD-L1 ≥ 1 sau PD-L1 ≥ 10:
  • La cei cu PD-L1 ≥ 1
    • Cu pembrolizumab + chimioterapie: 12,5 luni
    • Cu chimioterapie singură: 11,1 luni
  • La cei cu PD-L1 ≥ 10
    • Cu pembrolizumab + chimioterapie: 12,3 luni
    • Cu chimioterapie singură: 10,8 luni
• Ratele de răspuns cu pembrolizumab + chimioterapie față de chimioterapia singură, la pacienții PD-L1 ≥ 1:
  • Răspuns complet:
    • Cu pembrolizumab + chimioterapie, 9,3%
    • Cu chimioterapie singură, 5,6%
  • Răspuns obiectiv:
    • Cu pembrolizumab + chimioterapie, 48,6%
    • Cu chimioterapie singură, 37,2%
• Independent de prezența PD-L1 ≥ 1 sau PD-L1 ≥ 10, toți pacienții cu MSI-H care au primit pembrolizumab singur sau pembrolizumab + chimioterapie au avut rezultate semnificativ superioare privind supraviețuirea globală și fără progresie față de chimioterapia singură.

Importanța și implicațiile studiului

• KEYNOTE-062 este primul studiu de fază III care arată că, în tratamentul adenocarcinomului gastric și al joncțiunii gastroesofagiene avansat, HER2 negativ, la pacienții cu PDL-1 CPS ≥1, tratamentul de linia 1 cu pembrolizumab are mai puține reacții adverse și o rată similară de supraviețuire globală față de chimioterapia standard.
• Independent de prezența PD-L1 CPS ≥10, care este predictivă pentru eficacitatea imunoterapiei, MSI-H (instabilitate microsatelitară ridicată) caracterizează tumorile în care acest studiu a demonstrat pentru prima dată superioritatea imunoterapiei de linia 1 față de chimioterapie și contribuția sa la supraviețuirea globală.
• Datorită numărului mai mic de reacții adverse, imunoterapia trebuie luată în considerare în prima linie de tratament a adenocarcinomului gastric avansat PD-L1 pozitiv la pacienții cu stare generală precară.
• Acest studiu nu a arătat o contribuție clinic semnificativă a adăugării pembrolizumab la chimioterapia standard.
• Pe baza rezultatelor studiului, recomandările din ghidurile internaționale privind linia 1 de tratament pentru adenocarcinomul gastric și gastroesofagian HER2 negativ, PD-L1 pozitiv, precum și practica noastră clinică, se vor schimba.