عصر جديد في علاج سرطان البروستاتا بتالازوباريب وإنزالوتاميد

مثبط مستقبل التستوستيرون إنزالوتاميد (Xtandi)، ومثبط PARP المسمى تالازوباريب (Talzenna)، اختُبرت توليفتهما في دراسة TALAPRO-2، التي في ندوة ASCO لسرطانات الجهاز البولي التناسلي لعام 2023كانت العرض الأكثر لفتاً للانتباه ضمنها. ولدى مجموعة المرضى التي تلقت هذه التوليفة، كان خطر تقدم المرض أو الوفاة أقل مقارنة بمتلقي العلاج القياسي وحده (إنزالوتاميد)، بنسبة %37 من حيث الانخفاض. ولوحظت فعالية التوليفة لدى المرضى ذوي طفرات HRR ومن دونها أيضاً.

سرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للإخصاء (mKDPK)، انتشار سرطان البروستاتا إلى مناطق الجسم الأخرى نتيجة عدم ضبطه بالعلاجات. وفي هذه المرحلة، يستمر بالنمو والانتشار رغم خفض التستوستيرون بعلاجات تكبح الأندروجينات، وهي الهرمونات الذكرية. ويشير ذلك إلى مرحلة متقدمة من المرض وإلى ازدياد صعوبة علاجه.

توجد خيارات علاجية كثيرة ومتنوعة لسرطان البروستاتا المتقدم

توجد اليوم خيارات عديدة للعلاج الجهازي للخط الأول لسرطانات البروستاتا المنتشرة لأعضاء أخرى والمقاومة للكبت الهرموني التقليدي. وهي:

• أدوية جديدة تؤثر في مستقبل الأندروجين مثل أبيراتيرون وإنزالوتاميد،
• علاجات كيميائية مثل دوسيتاكسيل وكابازيتاكسيل،
• وSpileucel-T، وهو علاج مناعي مخصص للشخص،
• وعلاجات جزيئية مثل الراديوم-223 واللوتيتيوم-177.

رغم ذلك، يبقى سرطان البروستاتا المتقدم اليوم مرضاً بلا فرصة للشفاء التام، ويستمر البحث المكثف عن علاجات أكثر فعالية.

توليفات الأدوية المطروحة للاستخدام بعد عام 2010، عصر جديد في علاج سرطان البروستاتا يمكن تسميتها بذلك. ومن أمثلتها التوليفة المعتمدة من FDA في أغسطس 2022 لسرطان البروستاتا النقيلي الحساس للهرمونات، وهي توليفة دارولوتاميد مع دوسيتاكسيلالمذكورة. ورغم عدم صدور موافقة FDA بعد، أظهرت دراسة TALAPRO-2، موضوع مقالنا، فعالية تالازوباريب وإنزالوتاميد في البقاء لدى مرضى mKDPK.

عوامل جديدة لسرطان البروستاتا: مثبطات PARP

لدى نحو %20-40 من مرضى سرطان البروستاتا النقيلي، توجد طفرات HRR (إصلاح إعادة التركيب المتماثل) في هذه الحالات (ويُستخدم أحياناً مصطلح HDR أيضاً). وتختل لدى الخلايا السرطانية ذات طفرات إصلاح إعادة التركيب المتماثل (HRR) آلية لازمة لتصحيح DNA. ولذلك تكون الأدوية التي تكبح إنزيم PARP، وهو آلية أخرى لإصلاح تلف DNA، أكثر فعالية في منع نمو الخلايا السرطانية ذات طفرات HRR. طفرات BRCA هي أشيع الطفرات المعيقة لبنية HRR.

أولاً، في عام 2020، حصل مثبطا PARP، روكاباريب وأولاباريب على الترتيب، على موافقة FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية) كدواءين منفردين لسرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للإخصاء (mKDPK). لكن موافقة FDA الوحيدة على تالازوباريب كانت عام 2018 لسرطان الثدي المتقدم الإيجابي لطفرة BRCA في الخط الجنسي (الوراثية).

دراسة TALAPRO-2

TALAPRO-2 دراسة من المرحلة III، متعددة المراكز وعشوائية ومزدوجة التعمية ومضبوطة بالدواء الوهمي، تقيّم فعالية تالازوباريب وإنزالوتاميد مقابل الدواء الوهمي وإنزالوتاميد في البقاء دون تقدم إشعاعي لدى مرضى mKDPK.

وجدت الدراسة أن تالازوباريب وإنزالوتاميد خفضا بدرجة ذات دلالة خطر تقدم المرض أو الوفاة مقارنة بالدواء الوهمي وإنزالوتاميد. وبلغ انخفاض الخطر %37. كما ظهرت فائدة التوليفة لدى ذوي طفرات جينات HRR ومن دونها.

أُجريت الدراسة على أكثر من 1000 مريض mKDPK حول العالم.

عند البداية، كانت خصائص المرضى متوازنة جيداً بين الذراعين. وبلغ وسيط العمر في كليهما 71 عاماً، ووسيط المستضد النوعي للبروستاتا (PSA) في ذراعي تالازوباريب والوهمي 18,2 ng/mL و16,2 ng/mL على الترتيب. وكانت مواقع المرض النقيلي العظام (%86,8 و%84,9 على الترتيب)، والعقد اللمفاوية (%36,6 و%41,4)، والرئة (%11,2 و%15,1)، والكبد (%3 و%4).

في كلا الذراعين، كان نحو 27 مريضاً قد عولجوا سابقاً بأبيراتيرون أو دوسيتاكسيل. ولدى نحو %79 من المرضى في كليهما، لم توجد طفرة HRR أو كانت حالتها غير معروفة.

قُيّم نسيج الورم لحالة جينات HRR الأساسية لدى %86,4 من ذراع تالازوباريب و%86,1 من ذراع الدواء الوهمي. وفي كليهما، كان لدى نحو %20 من المرضى تغير واحد أو أكثر في جينات HRR المعنية.

عقب العرض، أعلنت Pfizer الراعية لتالازوباريب أن FDA منحت مراجعة ذات أولوية لطلب sNDA (طلب دوائي إضافي) لتوليفة تالازوباريب وإنزالوتاميد لعلاج mKDPK. وتمنح FDA الأولوية للطلبات التي تقدم تقدماً مهماً في العلاج أو دواءً جديداً لمرض لا يتوفر له علاج كافٍ. ويُتوقع قرار الموافقة عام 2023. وsNDA اختصار لـ Supplement New Drug Application، وهو طلب يُقدم إضافة إلى طلب سابق (NDA) للدواء المعني. وقد يُقدم للإشارة إلى تغيير أو تحديث مهم، مثل فعالية الدواء أو سلامته أو مؤشر بيانات حديث. 

في ذراع التوليفة بدراسة TALAPRO-2، كانت أشيع الآثار الجانبية المبلغ عنها: فقر الدم (%65,8)، وانخفاض العدلات (%35,7)، والتعب (%33,7)، وانخفاض الصفائح (%24,6)، وألم الظهر، وانخفاض الكريات البيضاء (%22,1)، ونقص الشهية (%21,6). وأُبلغ عن آثار ناشئة أثناء العلاج بأي درجة لدى %98,5 و%94,5 من مرضى تالازوباريب والوهمي على الترتيب. وبلغت معدلات الآثار المرتبطة بالعلاج من الدرجة 3 إلى4 مقدار %71.9 و%40.6 على الترتيب. وبالمقارنة مع %4,5 في ذراع الوهمي، حدثت لدى %3,3 من ذراع تالازوباريب أحداث من الدرجة 5.

فيما يلي يمكن الاطلاع على تاريخ علاجات سرطان البروستاتا المتقدم

إدارة التفضيلات لعرض المحتوى الخارجي