Eine neue Ära der Prostatakrebsbehandlung mit Talazoparib und Enzalutamid

Die Kombination des Testosteronrezeptorhemmers Enzalutamid (Xtandi) mit dem PARP-Inhibitor Talazoparib (Talzenna) wurde in TALAPRO-2 untersucht. Die Studie wurde zur aufsehenerregendsten Präsentation des ASCO Genitourinary Cancers Symposium 2023 und damit zu einem besonders beachteten Beitrag. In der Gruppe mit dieser Kombination war das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod gegenüber der alleinigen Standardbehandlung mit Enzalutamid um 37% geringer. Die Wirksamkeit zeigte sich sowohl bei Patienten mit als auch ohne HRR-Mutationen.

Metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs (mCRPC) bedeutet, dass sich der Prostatakrebs in andere Körperregionen ausgebreitet hat und durch die Behandlungen nicht kontrolliert wird. Trotz einer Senkung des Testosteronspiegels durch Unterdrückung der männlichen Hormone, der Androgene, wächst und streut der Krebs weiter. Das zeigt ein fortgeschrittenes und schwieriger zu behandelndes Stadium an.

Zahlreiche unterschiedliche Behandlungsmöglichkeiten bei fortgeschrittenem Prostatakrebs

Für die systemische Erstlinientherapie von Prostatakrebs, der andere Organe befallen hat und gegen die klassische Hormonunterdrückung resistent geworden ist, gibt es heute viele Möglichkeiten:

• Neue, auf den Androgenrezeptor wirkende Medikamente wie Abirateron und Enzalutamid,
• Chemotherapien wie Docetaxel und Cabazitaxel,
• die individuell hergestellte Immuntherapie Spileucel-T und
• molekulare Behandlungen wie Radium-223 und Lutetium-177.

Dennoch ist fortgeschrittener Prostatakrebs derzeit nicht vollständig heilbar. Deshalb wird intensiv nach wirksameren Behandlungen gesucht.

Die Kombinationen der seit 2010 eingeführten Medikamente können als neue Ära der Prostatakrebsbehandlung bezeichnet werden. Ein Beispiel ist die im August 2022 von der FDA für hormonsensitiven metastasierten Prostatakrebs zugelassene Kombination aus Darolutamid und Docetaxel. Die hier vorgestellte TALAPRO-2-Studie zeigte die Wirksamkeit von Talazoparib und Enzalutamid auf das Überleben bei mCRPC, obwohl die Kombination noch keine FDA-Zulassung erhalten hat.

Neue Wirkstoffe bei Prostatakrebs: PARP-Inhibitoren

Bei etwa 20-40% der Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs liegen HRR-Mutationen (homologe Rekombinationsreparatur) vor; gelegentlich wird dafür auch die Bezeichnung HDR verwendet. In Krebszellen mit Mutationen der homologen Rekombinationsreparatur (HRR) ist ein für die DNA-Reparatur nötiger Mechanismus gestört. Medikamente, die ein weiteres DNA-Reparaturenzym namens PARP hemmen, können das Wachstum HRR-mutierter Krebszellen deshalb wirksamer unterdrücken. BRCA-Mutationen sind die häufigsten Mutationen, die die HRR beeinträchtigen.

2020 erhielten erstmals zwei PARP-Inhibitoren, Rucaparib und Olaparib, eine FDA-Zulassung (US-amerikanische Lebens- und Arzneimittelbehörde) als Einzelwirkstoffe gegen metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs (mCRPC). Talazoparib besitzt dagegen nur die 2018 erteilte FDA-Zulassung für fortgeschrittenen Brustkrebs mit einer positiven Keimbahnmutation, also einer erblichen Mutation, von BRCA.

Die TALAPRO-2-Studie

TALAPRO-2 ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie. Sie untersucht, wie sich Talazoparib plus Enzalutamid gegenüber Placebo plus Enzalutamid auf das radiologisch progressionsfreie Überleben bei mCRPC auswirkt.

Die Kombination aus Talazoparib und Enzalutamid verringerte gegenüber Placebo plus Enzalutamid das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod signifikant. Die Risikoreduktion betrug 37%. Der Nutzen zeigte sich sowohl mit als auch ohne HRR-Genmutation.

An der Studie nahmen weltweit mehr als 1000 Patienten mit mCRPC teil.

Die Ausgangsmerkmale waren zwischen beiden Armen gut ausgeglichen. Das mediane Alter betrug in beiden 71 Jahre. Der mediane Wert des prostataspezifischen Antigens (PSA) lag im Talazoparib- beziehungsweise Placeboarm bei 18,2 ng/mL und 16,2 ng/mL. Metastasen betrafen Knochen mit 86,8% beziehungsweise 84,9%, Lymphknoten mit 36,6% beziehungsweise 41,4%, Lunge mit 11,2% beziehungsweise 15,1% und Leber mit 3% beziehungsweise 4%.

In beiden Armen waren jeweils etwa 27 Patienten zuvor mit Abirateron oder Docetaxel behandelt worden. Bei ungefähr 79% beider Studienarme lagen keine HRR-Mutationen vor oder der Status war unbekannt.

Bei 86,4% im Talazoparib- und 86,1% im Placeboarm wurde das Tumorgewebe zu Beginn auf den HRR-Genstatus untersucht. In beiden Armen hatten etwa 20% eine oder mehrere Veränderungen entsprechender HRR-Gene.

Laut einer Mitteilung von Pfizer, dem Sponsor von Talazoparib, gewährte die FDA nach dieser Präsentation eine vorrangige Prüfung des sNDA-Antrags für Talazoparib plus Enzalutamid bei mCRPC. Eine solche Prüfung erhalten Anträge für wesentliche Behandlungsfortschritte oder für neue Medikamente gegen Erkrankungen ohne ausreichende Therapie. Die FDA-Entscheidung wird 2023 erwartet. sNDA steht für Supplement New Drug Application und bezeichnet einen ergänzenden Antrag zu einem bereits gestellten NDA-Antrag. Damit können wichtige Änderungen oder Aktualisierungen etwa zu Wirksamkeit, Sicherheit oder neuen Daten eines Medikaments eingereicht werden. 

Die häufigsten Nebenwirkungen im Kombinationsarm von TALAPRO-2 waren Anämie (65,8%), verringerte Neutrophilenzahl (35,7%), Müdigkeit (33,7%), verringerte Thrombozytenzahl (24,6%), Rückenschmerzen, verringerte Leukozytenzahl (22,1%) und Appetitminderung (21,6%). Behandlungsbedingte neu aufgetretene Ereignisse jeden Grades wurden bei 98,5% im Talazoparib- und 94,5% im Placeboarm berichtet. Die Raten therapiebedingter Nebenwirkungen vom Grad 3 bis 4 betrugen 71,9% beziehungsweise 40,6%. Ereignisse vom Grad 5 traten bei 3,3% im Talazoparibarm gegenüber 4,5% unter Placebo auf.

Die folgende Darstellung zeigt die Geschichte der Behandlungen bei fortgeschrittenem Prostatakrebs

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