Talazoparib və Enzalutamid ilə Prostat Xərçənginin Müalicəsində Yeni Dövr

Testosteron reseptorunun inhibitoru olan enzalutamid (Xtandi) və PARP inhibitoru olan talazoparib (Talzenna) kombinasiyasının sınaqdan keçirildiyi TALAPRO-2 tədqiqatı, 2023 ASCO Genitourinar Xərçəng Simpoziumunun ən çox diqqət çəkən təqdimatı oldu. Bu kombinasiya müalicəsini alan xəstə qrupunda xəstəliyin irəliləməsi və ya həyat itkisi riski, yalnız standart müalicə (enzalutamid) alanlarla müqayisədə 37% daha aşağı aşkar edildi. Kombinasiyanın effektivliyi həm HRR mutasiyaları olan, həm də olmayan xəstələrdə müşahidə edildi.

Metastatik kastrasiyaya davamlı prostat xərçəngi (mKDPK), prostat xərçənginin müalicələrlə nəzarət altına alına bilməməsi nəticəsində bədənin digər bölgələrinə yayılmasıdır. Bu mərhələdə kişi hormonları olan androgenləri basqılayan müalicələrlə testosteron səviyyələrinin azaldılmasına baxmayaraq, xərçəng hələ də böyüməyə və yayılmağa davam edir. Bu vəziyyət xəstəliyin irəliləmiş mərhələdə olduğunu və müalicəsinin daha çətinləşdiyini göstərir.

İrəliləmiş Mərhələ Prostat Xərçəngində Çoxsaylı və Müxtəlif Müalicə Seçimləri Mövcuddur

Başqa orqanlara yayılmış və klassik hormon basqılanmasına davamlı olmuş prostat xərçənglərinin birinci xətt sistemik müalicəsi üçün bu gün çoxsaylı seçimlər var. Bunlar:

• Abirateron və enzalutamid kimi androgen reseptoruna təsir edən yeni dərmanlar,
• dosetaksel və kabazitaksel kimi kimyaterapiyalar,
• fərdiləşdirilmiş immunoterapiya olan Spileucel-T və
• Radium-223 və Lutesium-177 kimi molekulyar müalicələrdir.

Buna baxmayaraq, irəliləmiş mərhələ prostat xərçəngi bu gün üçün kür (tam sağalma) şansı olmayan xəstəlikdir və daha effektiv müalicə axtarışları intensiv şəkildə davam edir.

2010-cu ildən sonra istifadəyə verilən dərmanların kombinasiyaları, prostat xərçənginin müalicəsinin yeni dövrü adlandırıla bilər. Bu kombinasiyalara bir nümunə, Avqust 2022-də hormona həssas metastatik prostat xərçəngi üçün FDA təsdiqi alan darolutamid üstəgəl dosetaksel kombinasiyasıdır. Hələ FDA təsdiqi almamış olsa da, yazımızın mövzusu olan TALAPRO-2 tədqiqatı talazoparib və enzalutamid kombinasiyasının mKDPK olan xəstələrdə sağqalım üzərində effektivliyini göstərmişdir.

Prostat Xərçəngi üçün Yeni Preparatlar: PARP İnhibitorları

Metastatik prostat xərçəngi olan xəstələrin təxminən 20-40%-ında HRR (homoloji rekombinasiya təmiri) mutasiyaları mövcuddur (bəzən bu terminə HDR də deyilir). Homoloji rekombinasiya repair/təmir (HRR) mutasiyaları olan xərçəng hüceyrələrinin DNT-sini düzəltməsi üçün lazım olan bir mexanizm pozulmuşdur. Buna görə DNT zədəsini düzəldən başqa bir ferment olan PARP-ı basqılayan dərmanlar HRR mutant xərçəng hüceyrələrinin böyüməsinin qarşısını almaqda daha effektivdir. BRCA mutasiyaları HRR strukturunu pozan ən geniş yayılmış mutasiyalardır.

İlk dəfə 2020-ci ildə iki PARP inhibitoru, müvafiq olaraq rucaparib və olaparib, metastatik kastrasiyaya davamlı prostat xərçəngində (mKDPK) tək preparat kimi istifadə üçün FDA-nın (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiqini almışdı. Lakin talazoparibin yeganə FDA təsdiqi, 2018-ci ildə germline (irsi) BRCA mutasiyası müsbət olan irəliləmiş mərhələ süd vəzi xərçəngi üçündür.

TALAPRO-2 Tədqiqatı

TALAPRO-2, talazoparib və enzalutamid kombinasiyasının plasebo və enzalutamidlə müqayisədə mKDPK xəstələrində radioloji olaraq irəliləməsiz sağqalım üzərində effektivliyini qiymətləndirən III faza, çoxmərkəzli, randomizə edilmiş, ikiqat kor, plasebo nəzarətli tədqiqatdır.

Tədqiqatda talazoparib və enzalutamid kombinasiyasının plasebo və enzalutamidlə müqayisədə xəstələrdə xəstəliyin irəliləməsi və ya həyat itkisi riskini əhəmiyyətli dərəcədə azaltdığı görüldü. Kombinasiya xəstələrdə xəstəliyin irəliləməsi və ya həyat itkisi riskini 37% azaltdı. Həmçinin bu kombinasiyanın faydası həm HRR gen mutasiyası olan, həm də olmayan xəstələrdə müşahidə edildi.

Tədqiqat dünya üzrə 1000-dən çox mKDPK xəstəsində aparıldı.

Başlanğıcda xəstələrin xüsusiyyətləri iki müalicə qolu arasında yaxşı tarazlaşdırılmışdı. Hər iki qolda median yaş 71 idi və median prostata spesifik antigen (PSA) talazoparib və plasebo qollarında müvafiq olaraq 18,2 ng/mL və 16,2 ng/mL idi. Metastatik xəstəlik sahələri sümük (talazoparib və plasebo qollarında müvafiq olaraq 86,8% və 84,9%), limfa düyünü (müvafiq olaraq 36,6% və 41,4%), ağciyər (müvafiq olaraq 11,2% və 15,1%) və qaraciyər (müvafiq olaraq 3% və 4%) idi.

Hər iki qolda təxminən 27 xəstə əvvəllər abirateron və ya dosetaksel ilə müalicə almışdı. Tədqiqatın hər iki qolundakı xəstələrin təxminən 79%-unda HRR mutasiyası yox idi və ya məlum deyildi.

Şiş toxuması talazoparib qolunun 86,4%-ündə və plasebo qolunun 86,1%-ində başlanğıc HRR gen statusu baxımından qiymətləndirildi. Hər iki qolda xəstələrin təxminən 20%-sində müvafiq HRR genlərində bir və ya daha çox dəyişiklik var idi.

Bu təqdimatdan sonra talazoparibin sponsoru olan Pfizer şirkətinin açıqlamasına görə FDA, talazoparib və enzalutamid kombinasiyasının mKDPK müalicəsi üçün sNDA-sına (əlavə dərman müraciəti) prioritet baxış statusu verdi. FDA prioritet baxış statusunu müalicədə mühüm irəliləyiş təqdim edən və ya yetərli müalicəsi olmayan xəstəlik üçün yeni dərman təqdim edən müraciətlərə verir. FDA-nın təsdiq qərarı 2023-cü ildə gözlənilir. sNDA, Supplement New Drug Application sözlərinin qısaltmasıdır. Bu, müvafiq dərmanla bağlı əvvəllər edilmiş müraciətə (NDA) əlavə olaraq edilən müraciətdir. Bu cür müraciət müvafiq dərmanın effektivliyi, təhlükəsizliyi və ya aktual məlumat göstəricisi kimi mühüm dəyişiklik və ya yenilənməni bildirmək üçün edilə bilər. 

TALAPRO-2 tədqiqatında kombinasiya qolunda ən çox bildirilən yan təsirlər belə idi: anemiya (65,8%), neytrofil sayının azalması (35,7%), yorğunluq (33,7%), trombosit sayının azalması (24,6%), bel ağrısı, ağ qan hüceyrələrinin sayının azalması (22,1%), iştahanın azalması (21,6%). Tədqiqata görə, talazoparib və plasebo qollarındakı xəstələrin müvafiq olaraq 98,5% və 94,5%-ində müalicə zamanı yaranan hər hansı dərəcəli yan təsirlər bildirildi. 3-cü–4-cü dərəcəli müalicə ilə əlaqəli yan təsirlərin tezliyi talazoparib və plasebo qrupları üçün müvafiq olaraq 71,9% və 40,6% idi. Plasebo qolundakı 4,5% ilə müqayisədə talazoparib qolunun 3,3%-ündə 5-ci dərəcəli hadisələr baş verdi.

Aşağıda irəliləmiş mərhələ prostat xərçəngi müalicələrinin tarixçəsi görünür

Xarici məzmunu görmək üçün seçimləri tənzimləyin