İleri evre prostat kanseri tedavisi – tarihi ve gelinen son nokta

İleri evre prostat kanseri tedavisi

Prostat kanseri tedavisi, testosteron gibi androjenlerin (erkeklik hormonları) etkilerinin ortadan kaldırılması üzerine kurulmuştur, buna onkolojide kastrasyon diyoruz. Metastatik (4. evre) prostat kanserinde tek başına androjen supresyonu (baskılama) ile tedaviye başlamak eskiden standart tedavi idi. Ancak son gelişmeler prostat kanserinde tedavi yaklaşımı tamamen değiştirmiştir. Yeni çıkan hormonal tedaviler ve kemoterapi, hastalığın erken evresinde de tedavi etkinliğini kanıtlamışlardır.

Metastatik prostat kanseri tedavisinde kullanılan homonal ilaçlar 5 sınıfta incelenebilir:

1. Orşiektomi ameliyatı
2. LHRH agonistleri: goserelin, löprolid
3. Tek başına anti andojen: bikalutamid, nilutamid, flutamid, siproteran asetat
4. LHRH agonisti + anti-androjen
5. Yeni hormonal tedaviler: abirateron (Zytiga), enzalutamid (Xtandi), apalutamid (Erleada), darolutamid

Not: LHRH antogonistleri çok kullanılmadığı için ve ülkemizde olmadığı için burada bahsedilmedi.

Orşiektomi (cerrahi kastrasyon) nedir?

Metastatik hastada eskiden standart tedavi orşiektomi (cerrahi kastrasyon) idi, yani ameliyat ile testislerin alınması ya da spermatik kordun kesilmesi. Ancak psikososyal negatif etkileri, kalıcı olması, aralıklı (intermittan) tedavi olanağı sunmaması gibi nedenlerle %94 oranında terk edildi. Orşiektomi yerine artık medikal kastrasyon (LHRH agnositleri) daha çok kullanılmakta ise de orşiektomi hala en ucuz, en etkili altın standart tedavi yöntemi olarak kabul edilmektedir.

LHRH agonistleri (medikal kastrasyon, kimyasal kastrasyon)

LHRH agonisti denilen ilaçların, aylık, 3 aylık ve 6 aylık iğne şeklinde uygulanan formları vardır. Bu ilaçlar ilk 1 hafta testosteron seviyelerinde geçici bir yükselişe, bu sebeple tümörde kısa süreli bir büyümeye sebep olabilir (flare etkisi). Bu flare etkisi nedeniyle kemik metastazlarına bağlı ağrılar artabilir, hatta omurgaya yayıldı ise omurilik basısında artışa yol açabilir, mesane çıkışında darlığı arttırıp idrar zorluğuna sebep olabilir. Bu flare etkisinden kaçınmak için LHRH agonistleri ile eş zamanlı veya önceden anti-androjen tedaviyi (bikaludamid) birkaç hafta vermek gerekmektedir.

Anti-androjenler: Bu grupta en çok kullanılan ilaç bikalutamiddir (Casodex, Casomid, Procalut). Prostat kanserinde tek başına kullanımı tavsiye edilmez.

LHRH agonistleri + anti-andojen kombine kullanımı: Tek başına LHRH agonistleri ile yapılan andojen supresyonuna antiandrojen (bikalutamid, nilutamid, flutamid, siproteran asetat) eklenmesinin genel sağkalıma katkısı en fazla %2-3 olduğu görüldüğü için kombine uzun süre kullanım çoğunlukla terkedilmiştir. Metastatik hastalıkta 5 yıllık genel sağkalım kombine kolda %25.4, tek androjen supresyonu olan kolda %23.6 bulunmuştur (Lancet 2000). Ancak günümüzde yeni yapılan çalışmalarda gösterilmiştir ki bikalutamid gibi eski hormonal tedaviler yerine yeni hormonal tedavilerin LHRH agonistlerine eklenmesinin sağkalıma bariz katkıları olmuştur (aşağıda bahsedilmektedir).

Metastatik prostat kanserinde güncel tedaviler

Tek başına veya kombine androjen supresyon tedavisi ile metastatik hastalıkta medyan (ortanca) 18-36 ay sonra progresyon (hastalıkta ilerleme) gelişmektedir. Bu durum hastalığın kastrasyona dirençli hale geldiğini ifade eder ve adı kastrasyona dirençli prostat kanseri olarak anılır. Kastrasyona direnç geliştikten sonra prostat kanseri artık inkürabıl (tamamen tedavi edilemez) bir hastalık halini alır.

Böyle bir hastada 1996 yılına kadar ortanca sağkalım 12 ay civarında idi. Daha sonra hormonal tedaviye kemoterapi eklenmesi ile bir miktar iyileşme sağlandı. İlk kemoterapi ilacı onayı 1996 yılında mitoksantron ile başladı. Daha sonra 2004’de dosetaksel onay aldı. Kastrasyona dirençli hastada mitoksantron ile yaklaşık 16 aylık bir sağkalım elde edilirken, dosetaksel ile 18.9 aylık bir sağkalım elde edildi ve böylece dosetaksel, kastrasyona dirençli hastada standart hale geldi. Ancak dosetaksel sonrasında progrese hastalıkta 2010 yılına kadar sağkalıma katkısı olan bir tedavi seçeneği olmadı. Kabazitaksel (Jevtana), 2010 yılında dosetaksel sonrası sağkalımı uzatan çalışmasıyla FDA onayı aldı.

Aşağıda, günümüzde prostat kanserli hastaların tanı anındaki evreleri ve evrelerine göre yaşam süreleri görülebilir:

İleri evre prostat kanseri için tedavilerin FDA onay kronolojisi

Metastatik prostat kanserinde en iyi başlangıç tedavisi nedir?

Son yıllardaki çalışmalar göstermiştir ki yüksek riskli prostat kanserli hastalarda tek başına androjen supresyonu (medikal veya cerrahi kastrasyon) ile tedaviye başlamak oldukça yetersiz sonuç veriyor. Bu tedaviler ile yüksek riskli hasta grubunda ortanca progresyonsuz (ilerlemesiz) sağkalım 18-20 ay, genel sağkalım ise 24-36 aylarda kalmaktadır.

Son gelişmeler ile özellikle tümör volümü fazla olan, yüksek risk faktörleri barındıran hastalarda andojen supresyonu tedavisine yeni hormonal tedaviler veya kemoterapilerin eklenmesinin genel sağkalıma katkısı kanıtlanmıştır. Bu itibarla her metastatik hasta tümör volümü ve risk kategorisine göre değerlendirilmeli ve tedavisi buna göre başlanmalıdır. Eğer tümör yüksek risk faktörleri içeriyorsa veya tümör yükü fazlaysa tedaviye tek başına medikal veya cerrahi kastrasyonla başlanmaması gerekmektedir.

Buradaki yüksek tümör yükü veya yüksek riskli hastadan kasıt kabaca şu şekilde ifade edilebilir:

• Gleson skoru ≥ 8, visseral (iç organ) ölçülebilir metastaz, ≥ 3 kemik metastazı, PSA ikiye katlanma zamanı (doubling time) <9 ay, PSA ≥ 20-40 ng/mL

1. Metastatik hastalıkta, yüksek tümör volümlü, yüksek riskli hastaların başlangıç tedavisi

Bu gruptaki hastalarda tek başına andojen supresyonu (kastasyon) yerine, birlikte verilen dosetaksel veya abirateron ile belirgin sağkalım yararı gösterilmiş olduğu için 1. seçim tedavide düşünülmelidir. Ülkemizde kemoterapinin bu basamakta onayı vardır, ancak henüz abirateronun veya enzalutamidin bu basamakta onayı yoktur. Bu basamakta en güncel FDA onayı, ARCHER çalışması ile Aralık 2019'da enzalutamide verilmiştir (ARCHER çalışmasının progresyonsuz ve genel sağkalım verileri olgunlaşmadığı için aşağıdaki grafiğe eklenmemiştir).

2. Kastrasyon sonrası progrese olmuş metastatik hastalıkta tedavi

a) Kemoterapi almamış hasta: Eğer başlangıç tedavisinde sadece androjen baskılama yani kastrasyon uygulanmış ve sonrasında progresyon gelişmiş bir metastatik prostat kanseri varsa burada dosetaksel, abirateron, enzalutamid, Radyum-223 ve Sipuleucel-T gibi tedavi seçenekleri bulunmaktadır. Bu tedavilerden hangisinin tercih edileceği hasta bazlı verilecek bir karardır.

b) Kemoterapi almış hasta: Bir hasta kastrasyona direnç gelişmesi nedeniyle dosetaksel almışsa, dosetaksel sonrası hastalığında ilerleme olduğunda kabazitaksel, abirateron ve enzalutamid gibi tedavi seçenekleri vardır.

Non-metastatik (metastaz yapmamış) fakat kastrasyon altında progresyon gelişmiş prostat kanserinde tedavi

Buradaki hastalardan kasıt; ilk basamak tedavi sonrası (medikal veya cerrahi kastrasyon) biyokimyasal veya radyolojik lokal nüks olan ancak henüz pelvik nod haricinde uzak metastaz yapmamış hastalardır. Bu hastalarda andojen supresyonuna (kastrasyona) enzalutamid, apalutamide, darolutamid eklenmesi kastrasyon direncini kırmakta ve metastaza kadar geçen süreyi belirgin uzatarak genel sağkalımı net bir şekilde uzatmaktadır.

İlgili Konu:

- Prostat kanseri tanı ve tedavisi hakkında her şey