دوره‌ای تازه در درمان سرطان پروستات با تالازوپاریب و انزالوتامید

یک مهارکننده گیرنده تستوسترون، یعنی انزالوتامید (Xtandi)، و یک مهارکننده PARP، یعنی تالازوپاریب (Talzenna) در مطالعه TALAPRO-2 به‌صورت ترکیبی آزمایش شدند؛ این مطالعه در سمپوزیوم سرطان‌های دستگاه ادراری‌تناسلی ASCO 2023 چشمگیرترین ارائه بود. خطر پیشرفت بیماری یا مرگ در بیمارانی که این درمان ترکیبی را دریافت کردند، در مقایسه با کسانی که فقط درمان استاندارد، یعنی انزالوتامید، گرفتند، 37% کمتر بود. اثربخشی این ترکیب هم در بیماران دارای جهش HRR و هم در بیماران بدون این جهش‌ها مشاهده شد.

سرطان متاستاتیک پروستات مقاوم به اخته‌سازی (mKDPK)، به معنای انتشار سرطان پروستات به دیگر قسمت‌های بدن در پی کنترل نشدن آن با درمان‌هاست. در این مرحله، با وجود کاهش سطح تستوسترون با درمان‌های مهارکننده هورمون‌های مردانه یا آندروژن‌ها، سرطان همچنان رشد و گسترش می‌یابد. این وضعیت نشان می‌دهد بیماری پیشرفته است و درمان آن دشوارتر شده است.

گزینه‌های درمانی متعدد و متنوعی برای سرطان پیشرفته پروستات وجود دارد

امروزه برای درمان سیستمیک خط اول سرطان پروستاتی که به اندام‌های دیگر گسترش یافته و به مهار هورمونی متعارف مقاوم شده است، گزینه‌های متعددی وجود دارد. این گزینه‌ها عبارت‌اند از:

• داروهای جدید مؤثر بر گیرنده آندروژن، مانند آبیراترون و انزالوتامید،
• داروهای شیمی‌درمانی مانند دوستاکسل و کابازیتاکسل،
• Spileucel-T، نوعی ایمنی‌درمانی شخصی‌سازی‌شده، و
• درمان‌های مولکولی مانند رادیوم-223 و لوتسیم-177.

با این حال، سرطان پیشرفته پروستات در حال حاضر بیماری‌ای بدون امکان درمان قطعی است و جست‌وجو برای درمان‌های مؤثرتر با جدیت ادامه دارد.

ترکیب داروهایی را که پس از 2010 در دسترس قرار گرفته‌اند، می‌توان دوره تازه درمان سرطان پروستات نامید. یکی از نمونه‌های این ترکیب‌ها که در اوت 2022 برای سرطان متاستاتیک پروستات حساس به هورمون از FDA تأیید گرفت، ترکیب دارولوتامید و دوستاکسل است. مطالعه TALAPRO-2، موضوع این نوشته، با آنکه هنوز تأیید FDA نگرفته است، اثربخشی ترکیب تالازوپاریب و انزالوتامید را بر بقای بیماران مبتلا به mKDPK نشان داده است.

داروهای جدید برای سرطان پروستات: مهارکننده‌های PARP

در حدود 20-40% از بیماران مبتلا به سرطان متاستاتیک پروستات، جهش‌های HRR، یعنی ترمیم نوترکیبی همولوگ، وجود دارد؛ گاهی این اصطلاح HDR نیز نامیده می‌شود. در سلول‌های سرطانی دارای جهش‌های ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR)، یکی از سازوکارهای لازم برای ترمیم DNA مختل است. از این رو، داروهایی که آنزیم دیگر ترمیم آسیب DNA، یعنی PARP، را مهار می‌کنند، در جلوگیری از رشد سلول‌های سرطانی دارای جهش HRR مؤثرترند. جهش‌های BRCA شایع‌ترین جهش‌هایی هستند که ساختار HRR را مختل می‌کنند.

برای نخستین بار در 2020، دو مهارکننده PARP، به‌ترتیب روکاپاریب و اولاپاریب، برای مصرف تک‌دارویی در سرطان متاستاتیک پروستات مقاوم به اخته‌سازی (mKDPK) از FDA، سازمان غذا و داروی آمریکا، تأیید گرفتند. اما تنها تأیید FDA برای تالازوپاریب، مربوط به سال 2018 و سرطان پیشرفته پستان با جهش مثبت ارثی BRCA است.

مطالعه TALAPRO-2

TALAPRO-2 مطالعه‌ای فاز III، چندمرکزی، تصادفی‌سازی‌شده، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونماست که اثر ترکیب تالازوپاریب و انزالوتامید را در مقایسه با دارونما و انزالوتامید بر بقای بدون پیشرفت رادیولوژیک بیماران مبتلا به mKDPK ارزیابی می‌کند.

در این مطالعه، ترکیب تالازوپاریب و انزالوتامید در مقایسه با دارونما و انزالوتامید، خطر پیشرفت بیماری یا مرگ را به‌طور معناداری کاهش داد. این ترکیب خطر پیشرفت بیماری یا مرگ را 37% کاهش داد. همچنین سود آن هم در بیماران دارای جهش ژن HRR و هم در بیماران بدون این جهش مشاهده شد.

مطالعه در بیش از 1000 بیمار مبتلا به mKDPK در سراسر جهان انجام شد.

در آغاز، ویژگی‌های بیماران در دو بازوی درمانی به‌خوبی متوازن بود. میانه سن در هر دو بازو 71 سال بود و میانه آنتی‌ژن اختصاصی پروستات (PSA) در بازوهای تالازوپاریب و دارونما به‌ترتیب 18,2 ng/mL و 16,2 ng/mL بود. محل‌های بیماری متاستاتیک شامل استخوان، به‌ترتیب 86,8% و 84,9% در بازوهای تالازوپاریب و دارونما؛ غدد لنفاوی، به‌ترتیب 36,6% و 41,4%؛ ریه، به‌ترتیب 11,2% و 15,1%؛ و کبد، به‌ترتیب 3% و 4%، بود.

در هر دو بازو، حدود 27 بیمار پیش‌تر آبیراترون یا دوستاکسل دریافت کرده بودند. در حدود 79% از بیماران هر دو بازوی مطالعه، جهش HRR وجود نداشت یا وضعیت آن نامشخص بود.

بافت تومور برای بررسی وضعیت پایه ژن HRR در 86,4% از بازوی تالازوپاریب و 86,1% از بازوی دارونما ارزیابی شد. در هر دو بازو، حدود 20% از بیماران یک یا چند تغییر در ژن‌های مرتبط HRR داشتند.

طبق اعلام شرکت Pfizer، حامی تالازوپاریب، پس از این ارائه FDA برای sNDA این ترکیب، یعنی درخواست تکمیلی دارو، در درمان mKDPK بررسی اولویت‌دار در نظر گرفت. FDA این وضعیت را به درخواست‌هایی می‌دهد که پیشرفت مهمی در درمان ارائه می‌کنند یا داروی تازه‌ای برای بیماری‌ای با درمان ناکافی عرضه می‌کنند. انتظار می‌رود تصمیم FDA درباره تأیید در 2023 اعلام شود. sNDA مخفف Supplement New Drug Application است و درخواستی است که در تکمیل درخواست قبلی داروی مربوطه (NDA) ارائه می‌شود. چنین درخواستی می‌تواند برای اعلام تغییر یا به‌روزرسانی مهمی، مانند اثربخشی، ایمنی یا شاخصی از داده‌های جدید دارو، مطرح شود. 

در مطالعه TALAPRO-2، شایع‌ترین عوارض گزارش‌شده در بازوی ترکیبی عبارت بودند از: کم‌خونی (65,8%)، کاهش شمار نوتروفیل‌ها (35,7%)، خستگی (33,7%)، کاهش شمار پلاکت‌ها (24,6%)، کمردرد، کاهش شمار گلبول‌های سفید (22,1%) و کاهش اشتها (21,6%). طبق مطالعه، عوارض ایجادشده حین درمان با هر درجه‌ای، در بازوهای تالازوپاریب و دارونما به‌ترتیب در 98,5% و 94,5% از بیماران گزارش شد. میزان عوارض مرتبط با درمان درجه 3 تا 4 در گروه‌های تالازوپاریب و دارونما به‌ترتیب 71.9% و 40.6% بود. در بازوی تالازوپاریب، رخدادهای درجه 5 در 3,3% از بیماران روی داد، در مقایسه با 4,5% در بازوی دارونما.

در زیر می‌توان تاریخچه درمان‌های سرطان پیشرفته پروستات را مشاهده کرد

برای مشاهده محتوای خارجی، تنظیمات را مدیریت کنید