Talazoparib ve Enzalutamid ile Prostat Kanseri Tedavisinde Yeni Dönem

Bir testosteron reseptörü baskılayıcı olan enzalutamid (Xtandi) ve bir PARP inhibitörü olan talazoparib (Talzenna) kombinasyonunun denendiği TALAPRO-2 çalışması, 2023 ASCO Genitoüriner Kanser Sempozyumu’nun en dikkat çeken sunumu oldu. Bu kombinasyon tedavisi alan hasta grubunda hastalık ilerlemesi veya yaşam kaybı riski, sadece standart tedavi (enzalutamid) alanlara kıyasla %37 daha düşük bulundu. Kombinasyonun etkinliği hem HRR mutasyonları olan hem de olmayan hastalarda gözlendi.

Metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri (mKDPK), prostat kanserinin tedavilerle kontrol altına alınamaması sonucu diğer vücut bölgelerine yayılmasıdır. Bu aşamada, erkeklik hormonları olan androjenleri baskılayan tedavilerle testosteron düzeylerinin azaltılmasına rağmen kanser hala büyümeye ve yayılmaya devam eder. Bu durum, hastalığın ileri evrede olduğunu ve tedavisi için daha zor hale geldiğini gösterir.

İleri Evre Prostat Kanserinde Çok Sayı ve Çeşitte Tedavi Seçeneği Mevcuttur

Başka organlara yayılmış ve klasik hormon baskılamaya dirençli hale gelmiş prostat kanserlerinin birinci basamak sistemik tedavisi için günümüzde çok sayıda seçenek vardır. Bunlar:

• Abirateron ve enzalutamid gibi androjen reseptörüne etkili yeni ilaçlar,
• dosetaksel ve kabazitaksel gibi kemoterapiler,
• kişiye özel bir immünoterapi olan Spileucel-T ve
• Radyum-223 ve Lutesyum-177 gibi moleküler tedavilerdir.

Buna rağmen ileri evre prostat kanseri bugün için kür (tam şifa) şansı olmayan bir hastalıktır ve daha etkili tedavi arayışı yoğun bir şekilde devam etmektedir.

2010 yılından sonra kullanıma sunulan ilaçların kombinasyonları, prostat kanseri tedavisinin yeni dönemi olarak adlandırılabilir. Bu kombinasyonlara bir örnek, Ağustos 2022'de hormona duyarlı metastatik prostat kanseri için FDA onayı alan darolutamid artı dosetaksel kombinasyonudur. Henüz FDA onayı almamış olmakla birlikte, yazımızın konusu olan TALAPRO-2 çalışması, talazoparib ve enzalutamid kombinasyonunun mKDPK'lı hastalarda sağkalım üzerindeki etkinliğini göstermiştir.

Prostat Kanseri için Yeni Ajanlar: PARP İnhibitörleri

Metastatik prostat kanseri hastalarının yaklaşık %20-40'ında HRR (homolog rekombinasyon tamir) mutasyonları mevcuttur (kimi zaman bu terime HDR de denilmektedir). Homolog rekombinasyon repair/tamir (HRR) mutasyonları olan kanser hücrelerinin DNA'sını düzeltmeleri için gereken bir mekanizma bozuktur. Bu nedenle DNA hasarını düzeltici bir başka enzim olan PARP'ı baskılayan ilaçlar, HRR mutant kanser hücrelerinin büyümesini engellemede daha etkilidir. BRCA mutasyonları HRR yapısını bozan en yaygın mutasyonlardır.

İlk olarak 2020’de iki PARP inhibitörü, sırasıyla rucaparib ve olaparib, metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserinde (mKDPK) tek ajan olarak kullanılmak üzere FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) onayı almıştı. Fakat talazoparibin tek FDA onayı, 2018 yılında germline (kalıtsal) BRCA mutasyonu pozitif ileri evre meme kanseri içindir.

TALAPRO-2 Çalışması

TALAPRO-2, talazoparib ve enzalutamid kombinasyonunun, plasebo ve enzalutamidle karşılaştırıldığında, mKDPK hastalarında radyolojik olarak ilerlemesiz sağkalım üzerindeki etkinliğini değerlendiren bir faz III, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadır.

Çalışmada, talazoparib ve enzalutamid kombinasyonunun, plasebo ve enzalutamidle karşılaştırıldığında, hastaların hastalık ilerlemesi veya yaşam kaybı riskini anlamlı şekilde azalttığı görülmüştür. Kombinasyon, hastaların hastalık ilerlemesi veya yaşam kaybı riskini %37 azalttı. Ayrıca bu kombinasyonun faydası hem HRR gen mutasyonu olan hem de olmayan hastalarda görüldü.

Çalışma, dünya çapında 1000'den fazla mKDPK hastasında uygulandı.

Başlangıçta, hasta özellikleri iki tedavi kolu arasında iyi dengelenmişti. Her iki kolda ortanca yaş 71 idi ve ortanca prostata özgü antijen (PSA) talazoparib ve plasebo kollarında sırasıyla 18,2 ng/mL ve 16,2 ng/mL idi. Metastatik hastalık bölgeleri kemik (talazoparib ve plasebo kollarında sırasıyla %86,8 ve %84,9), lenf düğümü (sırasıyla %36,6 ve %41,4), akciğer (sırasıyla %11,2 ve %15,1) ve karaciğeri (sırasıyla %3 ve %4) idi.

Her iki kolda da yaklaşık 27 hasta daha önce abirateron veya dosetaksel ile tedavi görmüştü. Çalışmanın her iki kolundaki hastaların yaklaşık %79'unda HRR mutasyonu yoktu veya bilinmiyordu.

Tümör dokusu, talazoparib kolunun %86,4'ünde ve plasebo kolunun %86,1'inde başlangıç HRR gen durumu açısından değerlendirildi. Her iki kolda da hastaların yaklaşık %20'sinde karşılık gelen HRR genlerinde bir veya daha fazla değişiklik vardı.

Bu sunum üzerine talazoparibin sponsoru olan Pfizer firmasının duyurusuna göre FDA, talazoparib ve enzalutamid kombinasyonunun mKDPK tedavisi için sNDA'sına (ilave ilaç müracaatı) öncelikli inceleme yetkisi verdi. FDA, öncelikli inceleme yetkisini, tedavide önemli bir ilerleme sunan veya yeterli tedavi olmayan bir hastalığa yeni ilaç sunan başvurulara verir. FDA'nın onay kararı 2023 yılında beklenmektedir. sNDA, Supplement New Drug Application kelimelerinin kısaltmasıdır. İlgili ilacın yapılmış olan bir başvuruya (NDA) ek olarak yapılan bir başvurudur. Bu tür bir başvuru, ilgili ilacın etkinliği, güvenliği veya güncel bir veri göstergesi gibi önemli bir değişikliği veya güncellemeyi belirtmek için yapılabilir. 

TALAPRO-2 çalışmasında kombinasyon kolunda en sık bildirilen yan etkiler şöyle idi: anemi (%65,8), azalan nötrofil sayısı (%35,7), yorgunluk (%33,7), azalan trombosit sayısı (%24,6), sırt ağrısı, beyaz küre sayısında azalma (%22,1), iştah azalması (%21,6). Çalışmaya göre, talazoparib ve plasebo kollarındaki hastaların sırasıyla %98,5 ve %94,5'inde tedaviyle ortaya çıkan herhangi bir derece yan etkiler bildirildi. 3. ila 4. derece tedaviye bağlı yan etki oranları, talazoparib ve plasebo grupları için sırasıyla %71.9 ve %40.6 idi. Plasebo kolunda %4,5 ile karşılaştırıldığında talazoparib kolunun %3,3'ünde 5. derece olaylar meydana geldi.

Aşağıda, ileri evre prostat kanseri tedavilerinin tarihçesi görülebilir