Enzalutamid (Xtandi): Geschichte der FDA-Zulassungen

• FDA-Zulassung: Ja (Erstzulassung: 31. August 2012)
• Handelsname: Xtandi
• Wirkstoff: Enzalutamid
• Darreichungsform: Weichkapsel
• Wirkstoffklasse: Antiandrogen
• Kategorie: Hormoneller Wirkstoff
• Hersteller: Astellas
• Vertrieb in der Türkei: Astellas İlaç
• Zugelassene Krebserkrankung: Prostatakrebs

Das Arzneimittel Xtandi mit dem Wirkstoff Enzalutamid ist ein starker Androgenrezeptor-Inhibitor zur Behandlung von Patienten mit Prostatakrebs.

1. Reiner Androgenrezeptor-(AR)-Antagonist: Er wirkt direkt an verschiedenen Schritten des Androgenrezeptor-Signalwegs.
2. Hemmung der Rezeptorbindung: Er blockiert kompetitiv die Bindung von Androgenen an die AR.
3. Hemmung der nukleären Translokation: Er unterbindet die nukleäre Translokation des AR und die Rekrutierung von Koaktivatoren durch den Ligand-Rezeptor-Komplex.
4. Hemmung auf zwei Ebenen: Er hemmt den Androgen-AR-Signalweg stark auf Rezeptorebene und auf der nachgeschalteten Ebene der Ligandenbindung.
5. Unterstützung durch einen aktiven Metaboliten: Auch der Metabolit N-Desmethyl-Enzalutamid besitzt weiterhin eine ähnliche Antitumoraktivität wie Enzalutamid.

• 31. August 2012: Die FDA ließ Xtandi bei kastrationsresistentem Prostatakrebs im Spätstadium zu.
• 13. Juli 2018: Die FDA ließ Xtandi zur Behandlung von Männern mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs zu.
• 16. Dezember 2019: Die FDA ließ Xtandi (Enzalutamid) zur Behandlung von metastasiertem kastrationssensitivem Prostatakrebs zu.

Xtandi wurde erstmals am 26.04.2016 vom Gesundheitsministerium der Republik Türkei zugelassen. In der Türkei ist es für folgende klinische Situationen zugelassen:

• mHDPK: In Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) bei erwachsenen Männern mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakrebs ohne viszerale, also Organmetastasen.
• Nicht metastasiertes kastrationsresistentes Stadium: Bei Patienten mit einem PSA-Ausgangswert über 2 ng/ml, einer PSA-Verdopplungszeit unter 6 Monaten, einem Testosteronspiegel unter 50 ng/dl und einem ECOG-Performance-Status von 0–1, die zuvor keine zytotoxische Chemotherapie erhalten haben.
• Metastasierte Erkrankung nach Chemotherapie: Bis zur Progression bei metastasiertem Prostatakrebs mit PSA-Anstieg und radiologisch nachgewiesener Progression trotz Hormontherapie und anschließender Docetaxel-basierter Chemotherapie, wenn der Testosteronspiegel im Kastrationsbereich liegt.
• Bei Kontraindikationen gegen eine Chemotherapie: Bis zur Progression bei Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs und kastrationsresistenter Progression, einem Testosteronspiegel <50 ng/dl, bei denen eine Chemotherapie kontraindiziert ist, die Knochenmarkreserve stark vermindert ist und/oder Diabetes mellitus vorliegt.

Xtandi wird bei Patienten, die die folgenden klinischen Kriterien erfüllen, von der türkischen Sozialversicherungsanstalt SGK erstattet:

• Bei metastasiertem Prostatakrebs mit nachgewiesener kastrationsresistenter Progression, einem Testosteronspiegel <50 ng/dl und einer Kontraindikation gegen eine Chemotherapie oder der Diagnose Diabetes mellitus;
• bei metastasiertem Prostatakrebs mit Resistenz gegen Hormontherapie und Docetaxel-basierte Chemotherapie, einem ECOG-Performance-Status von 0–1 und nachgewiesener Progression;
• bei nicht metastasierter kastrationsresistenter Erkrankung mit einem PSA-Ausgangswert über 2 ng/ml, einer PSA-Verdopplungszeit unter 6 Monaten, einem Testosteronspiegel im Kastrationsbereich (<50 ng/dl), ohne vorherige zytotoxische Chemotherapie und mit einem ECOG-Status von 0–1;
• bei erwachsenen Männern mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakrebs (mHDPK) ohne viszerale Metastasen wird die Anwendung zusammen mit einer Androgensenkungstherapie (ADT) bis zur Progression erstattet.

💵 Preisangabe für Juni 2026: Der Verkaufspreis von Xtandi 40 mg mit 112 Weichkapseln beträgt 73.692,23 TL.

• Umlagerung des Rezeptorgens: Variationen des Androgenrezeptorgens können die Rezeptorstruktur so verändern, dass die Ligandenbindungsdomäne (LBD) fehlt.
• Aktivierung des NF-κB2/p52-Signalwegs: Der NF-κB2/p52-Signalweg kann über die Aktivierung des Androgenrezeptors und seiner zusätzlichen Varianten die Resistenzentwicklung vermitteln.
• Verminderte Rezeptorexpression: Eine geringere Expression des Androgenrezeptors an der Zelloberfläche oder im Zellinneren verringert die Wirksamkeit des Arzneimittels.
• AR-Punktmutationen: Bestimmte Mutationen des Androgenrezeptors verringern dessen Bindungsaffinität, also Bindungsneigung, gegenüber Enzalutamid.

Resorption: Nach oraler Gabe wird der Wirkstoff rasch aufgenommen. Die höchsten Plasmaspiegel (Tmax) werden 0,5–3 Stunden nach der Einnahme erreicht. Bei regelmäßiger täglicher Einnahme wird am 28. Tag ein Gleichgewicht der Plasmaspiegel, der sogenannte Steady State, erreicht. Die Einnahme mit Nahrung beeinflusst das Ausmaß der Resorption nicht.

Verteilung: Nach einer einzelnen oralen Dosis beträgt das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vd) 110 L. Die Bindung an Plasmaproteine, vor allem Albumin, ist mit 97%–98% hoch. Der aktive Metabolit N-Desmethyl-Enzalutamid zirkuliert ebenfalls zu 95% an Proteine gebunden.

Metabolismus und Ausscheidung: Der Wirkstoff wird in der Leber über CYP2C8 und CYP3A4 metabolisiert. CYP2C8 ist hauptsächlich für die Bildung des aktiven Metaboliten N-Desmethyl-Enzalutamid verantwortlich. Die Elimination erfolgt vorwiegend über die Leber. Die terminale Halbwertszeit (t1/2) von Enzalutamid beträgt im Mittel 5,8 Tage, die Halbwertszeit seines aktiven Metaboliten liegt zwischen 7,8 und 8,6 Tagen.

Standarddosierung: Die empfohlene Behandlungsdosis beträgt einmal täglich 160 mg; dabei werden 4 Weichkapseln zu je 40 mg gleichzeitig geschluckt. Das Behandlungsprotokoll erfordert keine zusätzliche Steroidgabe, beispielsweise mit Prednisolon.

Wichtige Arzneimittelinteraktionen:

• CYP2C8-Inhibitoren, beispielsweise Gemfibrozil: Die gleichzeitige Anwendung erhöht die Plasmakonzentrationen von Enzalutamid und seinem aktiven Metaboliten.
• CYP2C8-Induktoren, beispielsweise Rifampicin: Sie können die Exposition verändern und dadurch Schwankungen der Arzneimittelwirkung verursachen.
• CYP3A4-Inhibitoren, beispielsweise Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung kann die Arzneimittelexposition und das Nebenwirkungsrisiko erhöhen.
• CYP3A4-Induktoren, beispielsweise Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut: Sie können die Plasmakonzentration von Enzalutamid deutlich senken und dadurch den klinischen Behandlungserfolg vermindern.

• Niereninsuffizienz: Bei leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei schwerer Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance <30 mL/min liegen nur begrenzte klinische Daten vor.
• Leberinsuffizienz: Bei leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird die Dosis nicht geändert. Bei fortgeschrittener Leberinsuffizienz der Child-Pugh-Klasse C wurden keine Studien durchgeführt.
• Risiko für epileptische Anfälle: Während der Behandlung müssen Patienten engmaschig auf epileptische Anfallsaktivität überwacht werden. Es lässt sich nicht vollständig vorhersagen, wer ein hohes Risiko hat.
• Kontrazeption: Männliche Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis mindestens 3 Monate nach der letzten Xtandi-Dosis wirksame Verhütungsmethoden anwenden.

1. Asthenie und Fatigue (Müdigkeit)

Körperliche und geistige Müdigkeit, Schwäche und allgemeiner Energiemangel werden bei etwa 50% der Patienten beobachtet.

2. Nebenwirkungen am Bewegungsapparat

Rückenschmerzen, Arthralgien, also Gelenkschmerzen, Schmerzen des Bewegungsapparats, Muskelschwäche, Gelenksteifigkeit und nicht pathologische Knochenbrüche können auftreten.

3. Magen-Darm-Beschwerden (Durchfall)

Bei etwa 20% der Patienten kann Durchfall auftreten, der meist leicht verläuft.

4. Vasomotorische Symptome (Hitzewallungen)

Hitzewallungen treten bei 20% der Patienten auf.
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5. Flüssigkeitsretention (Ödem)

Durch Flüssigkeitsansammlungen im Körper können periphere Ödeme auftreten.

6. Zentrales Nervensystem (Krampfanfälle)

Krampfanfälle treten selten bei weniger als 1% der Patienten (<1%) auf und bessern sich klinisch meist, wenn die Behandlung ausgesetzt wird.