دراسة قوبلت بالتصفيق وقوفًا في علاج السرطان البولي الظهاري (المثانة والحالب)

بعد سنوات من الأبحاث والدراسات السريرية، قدم العلماء والأطباء أخيرًا توليفة علاجية جديدة فعالة للسرطان البولي الظهاري، أي سرطان المثانة والحالب.

مؤتمر ESMO (الجمعية الأوروبية لعلم الأورام الطبي) 2023كان أكثر عروضه لفتًا للانتباه، إنفورتوماب فيدوتين (Padcev) ومع بيمبروليزوماب (Keytruda)، أظهرت دراسة EV-302/KEYNOTE-A39 من المرحلة-3 أن توليفتهما أصبحت معيارًا جديدًا في علاج الخط الأول للسرطان البولي الظهاري المتقدم. وكنت حاضرًا في مؤتمر ESMO أثناء تقديم هذا العرض، وكان التصفيق له وقوفًا مدة نحو 5 دقائق بعده مؤثرًا جدًا.

يُنظر إلى هذا التطور بوصفه محطة مهمة في علاج السرطانات البولية، ويُعتقد أن هذه التوليفة قد تغير مسارات العلاج جذريًا.

سابقًا، في 3 أبريل 2023، العلاج الكيميائي القائم على البلاتين غير المؤهلين له، لدى المصابين بالسرطان البولي الظهاري المتقدم، حصل مزيج إنفورتوماب فيدوتين وبيمبروليزوماب في علاج الخط الأول على موافقة FDA المعجلة استنادًا إلى دراسة EV-103/KEYNOTE-869.

إنفورتوماب فيدوتين + بيمبروليزوماب يضاعفان نتائج العلاج الكيميائي

هذه التوليفة، في اختبارات شملت 442 مشاركًا، حققت 31,5 شهرًا وسيطًا للبقاء الإجمالي، متفوقة بوضوح على الكيميائي القائم على البلاتين، وهو معيار الرعاية الحالي. ومقارنة بما سُجل في اختبارات شملت متلقي جيمسيتابين مع سيسبلاتين أو كاربوبلاتين وعددهم 444 مشاركًا، وهو 16,1 شهرًا وسيطًا للبقاء الإجمالي، يعني ذلك انخفاض خطر الوفاة بنسبة %53 (P < .00001). 

أدى حذف العلاج الكيميائي إلى أن تقلل التوليفة الجديدة الآثار الجانبية من الدرجة 3 أو أعلى بصورة كبيرة.

هذه المرة الأولى التي نتمكن فيها من تجاوز العلاج الكيميائي في البقاء الإجمالي بعلاج الخط الأول. وقدم مزيج إنفورتوماب فيدوتين وبيمبروليزوماب، في السرطان الصلب، أي الناشئ من نسيج أو عضو، بالمرحلة 4 نسبة لم تُشاهد سابقًا، هي %30 من الهدأة وهذا معدلها (الهدأة فترة تختفي خلالها أعراض المرض ويتوقف تقدمه).

طغى هذا التطور على دراسة أخرى قُدمت مباشرة بعد EV-302/KEYNOTE-A39، وأظهرت تحسنًا في البقاء الإجمالي مقارنة بالكيميائي القياسي القائم على البلاتين، وهي CheckMate 901.

في دراسة CheckMate 901، أُضيف نيفولوماب بدلًا من إلغاء الكيميائي تمامًا. ولدى المرضى الموزعين عشوائيًا بعدد 304 في كل ذراع، حققت إضافة نيفولوماب، مقارنة بوسيط البقاء الإجمالي مع جيمسيتابين/سيسبلاتين البالغ 18,9 شهرًا، 21,7 شهرًا وسيطًا للبقاء الإجمالي، مما يعني انخفاض خطر الوفاة بنسبة %22وهو مقدار الانخفاض (P = .0171).

وبذلك أُظهر لأول مرة أن إضافة العلاج المناعي إلى الكيميائي من الخط الأول تحسن البقاء في السرطان البولي الظهاري المنتقل.

بعد سنوات من الركود في علاجات الخط الأول لسرطان المثانة المتقدم، تمثل هاتان الدراستان تقدمًا ثمينًا، لأن كلتيهما تجاوزت العلاج الكيميائي في العلاج الأول.

لكن معدلات البقاء الأفضل بكثير مع مزيج إنفورتوماب فيدوتين/بيمبروليزوماب تعني أن هذه التوليفة باتت «أفضل نظام علاجي من الخط الأول للسرطانات البولية الظهارية المتقدمة».

التغيرات الكبيرة في مسار العلاج

تحديد معيار جديد لعلاج الخط الأول لسرطان المسالك البولية المتقدم موضعيًا أو المنتقل يجلب تغيرات مهمة في الأساليب العلاجية الحالية ومجموعة من الأسئلة الجديدة.

من أبرز القضايا ما إذا كان ينبغي الآن اعتبار الكيميائي القائم على البلاتين، الذي كان معيار الخط الأول، خيارًا للخط الثاني. وإذا فشل بيمبروليزوماب في الخط الأول، فهل تظل أدواره وأدوار العلاجات المناعية الأخرى في معايير الخط الثاني المحددة سابقًا صالحة؟

كما يجب مستقبلًا تحديد ما إذا كان مزيج إنفورتوماب فيدوتين وبيمبروليزوماب مناسبًا لمراحل أبكر من المرض، خصوصًا سرطان المثانة المنتشر إلى الطبقة العضلية، وما إذا كان بالإمكان خفض جرعة إنفورتوماب فيدوتين ومدة علاجه لتقليل آثار جانبية معينة، مثل تأثيراته العينية.

وأخيرًا، علينا بالطبع مناقشة التكلفة. فمزيج إنفورتوماب فيدوتين وبيمبروليزوماب (EV+P) علاج مرتفع التكلفة جدًا. إلى أي مدى ستتمكن البلدان وجهات تعويض التكلفة من تغطيته؟

قال الباحث الرئيسي في EV-302/KEYNOTE-A39، الدكتور توماس باولز، إنه لا يعرف كيف تسير مفاوضات التعويض، لكنه يأمل التحرك بسرعة. وحول مشكلة حصول العلاجات الجديدة على الموافقة على الاستخدام دون التعويض المالي، قال: «نرى نتائج ذات معنى كبير حتى لدى المرضى الذين بلغ سرطانهم مرحلة متقدمة جدًا. وسيصعب عدم الحديث مع المرضى عن هذه البيانات."

تفاصيل EV-302/KEYNOTE-039

في هذه الدراسة السريرية، أُعطي بيمبروليزوماب (P) في اليوم الأول من دورات علاجية مدتها 3 أسابيع بجرعة 200 mg، بحد أقصى إجمالي قدره 35 دورة. أما إنفورتوماب فيدوتين (EV)، فأُعطي في اليومين الأول والثامن من الدورة حتى تقدم المرض أو ظهور سمية غير مقبولة، دون تحديد عدد الدورات.

في الذراع الضابطة، أُعطي سيسبلاتين أو كاربوبلاتين (C) في اليوم الأول، وجيمسيتابين (G) في اليومين الأول والثامن، لمدة أقصاها ست دورات، كل منها 3 أسابيع.

شُكلت ذراعان منفصلتان بحسب حالة أداء المرضى، وقُيمت نسبة كبيرة من مرضى كلتيهما بأن حالة أدائهم 0 أو 1 كانت كذلك؛ وفي المجموعتين، كانت نسبة المرضى ذوي حالة الأداء 2 أقل من %4.

النتائج

بالتوازي مع نتائج البقاء الإجمالي، البقاء دون تقدم المرض (PFS) أظهرت معدلاته أيضًا فروقًا مهمة.

• لدى المرضى المعالجين بمزيج EV-P، كُشف انخفاض في خطر التقدم أو الوفاة بنسبة %55 (P < .00001).
• بلغ وسيط البقاء الإجمالي في ذراع EV-P 31,5 شهرًا، بينما بلغ في ذراع GC 16,1 شهرًا.
• بلغ وسيط البقاء دون تقدم المرض في مجموعة EV-P 12,5 شهرًا، بينما بلغ لدى المرضى المعالجين بـ GC 6,3 أشهر.

ظلت هذه النتائج نفسها بصرف النظر عن إيجابية PD-L1 والأهلية لسيسبلاتين ووجود النقائل الحشوية، أي الأعضاء الداخلية، أو غيابها.

في الدراسة، انتقل نحو %60 من متلقي GC إلى علاج مناعي في الرعاية اللاحقة أو عند تقدم المرض. أما نحو ربع متلقي EV+P، فانتقلوا لاحقًا إلى الكيميائي القائم على البلاتين.

لوحظت لدى %55,9 من المشاركين المعالجين في مجموعة EV+P آثار جانبية من الدرجة 3 أو أعلى، وسُجلت النسبة في ذراع GC عند %69,5.

كانت الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا في ذراع الكيميائي فقر الدم وقلة العدلات وقلة الصفيحات والتعب والغثيان. وفي مجموعة EV+P، كانت التفاعلات الجلدية وفرط سكر الدم وقلة العدلات والاعتلال العصبي المحيطي والإسهال وفقر الدم.

تفاصيل CheckMate 901

في هذه الدراسة من المرحلة 3 ومتعددة البلدان ومفتوحة التسمية، وُزع مرضى السرطان البولي الظهاري غير المعالج سابقًا وغير القابل للاستئصال أو المنتقل عشوائيًا إلى مجموعتين. تلقت الأولى حتى ست دورات، كل 3 أسابيع، نيفولوماب بجرعة 360 mg مع جيمسيتابين وسيسبلاتين، ثم لمدة أقصاها 2 سنة نيفولوماب كل 4 أسابيع بجرعة 480 mg. وتلقت الثانية جيمسيتابين وسيسبلاتين فقط كل 3 أسابيع حتى ست دورات. وكان الهدفان الرئيسيان البقاء الإجمالي والبقاء دون تقدم المرض.

النتائج

وُزع إجمالًا 608 مرضى عشوائيًا (304 في كل مجموعة).

• خلال وسيط متابعة بلغ 33.6 شهرًا، كان البقاء الإجمالي مع العلاج المركب بنيفولوماب أطول مقارنة بجيمسيتابين وسيسبلاتين وحدهما؛ وكُشف انخفاض خطر الوفاة بنسبة %22 وهو مقدار الانخفاض (نسبة خطر الوفاة 0.78؛ فاصل الثقة %95 [CI] من 0.63 إلى 0.96؛ P=0.02).
• بلغ وسيط البقاء على التوالي 21.7 شهرًا (%95 CI، من 18.6 إلى 26.4) و 18.9 شهرًا (%95 CI، من 14.7 إلى 22.4).
• كان البقاء دون تقدم المرض أيضًا أطول مع العلاج المركب بنيفولوماب مقارنة بجيمسيتابين وسيسبلاتين وحدهما (نسبة خطر التقدم أو الوفاة 0.72؛ %95 CI، من 0.59 إلى 0.88؛ P=0.001).
• بلغ وسيط البقاء دون تقدم المرض على التوالي 7.9 أشهر و 7.6 أشهر.
• في الشهر 12، بلغ البقاء دون تقدم المرض %34.2 و%21.8 على التوالي.
• بلغت الاستجابة الموضوعية الإجمالية مع العلاج المركب بنيفولوماب %57.6 (استجابة كاملة %21.7)، ومع جيمسيتابين وسيسبلاتين وحدهما %43.1 (استجابة كاملة %11.8).
• وسيط مدة الاستجابة الكاملة، المكتوب في المصدر بصيغة 0rtanca، بلغ مع العلاج المركب بنيفولوماب 37.1 شهرًا، ومع جيمسيتابين وسيسبلاتين وحدهما 13.2 شهرًا.
• حدثت آثار جانبية من الدرجة 3 أو أعلى لدى %61.8 و%51.7 من المرضى على التوالي.

*

صورة المقال، "رسم توضيحي لتجمع أطباء أورام من الرجال والنساء يصفقون بحماس للاحتفال بلحظة مهمة في أبحاث الأورام.» أُنشئت بهذا الأمر بواسطة DALL-3.