مطالعه‌ای که در درمان سرطان اوروتلیال (مثانه و حالب) با تشویق ایستاده روبه‌رو شد

پس از سال‌ها پژوهش و مطالعات بالینی، دانشمندان و پزشکان سرانجام ترکیب درمانی مؤثر تازه‌ای برای سرطان اوروتلیال (مثانه و حالب) ارائه کردند.

کنگره 2023 ESMO (انجمن اروپایی انکولوژی پزشکی) ارائه‌ای بسیار برجسته داشت که مربوط به انفورتوماب ودوتین (Padcev) و ترکیب آن با پمبرولیزوماب (Keytruda) بود: مطالعه فاز-3 به نام EV-302/KEYNOTE-A39 نشان داد این ترکیب به استاندارد جدید درمان خط اول سرطان پیشرفته اوروتلیال تبدیل شده است. هنگام ارائه در کنگره ESMO حضور داشتم و تشویق ایستاده حدود 5 دقیقه‌ای پس از ارائه بسیار تأثیرگذار بود.

این پیشرفت نقطه عطف مهمی در درمان سرطان‌های اورولوژیک تلقی می‌شود و تصور می‌شود این ترکیب بتواند مسیرهای درمان را از بنیاد تغییر دهد.

پیش‌تر در 3 آوریل 2023، برای افرادی که شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین برای آن‌ها مناسب نبود، ترکیب انفورتوماب ودوتین و پمبرولیزوماب برای درمان خط اول سرطان‌های پیشرفته اوروتلیال، با مطالعه EV-103/KEYNOTE-869 تأیید تسریع‌شده FDA را دریافت کرده بود.

انفورتوماب ودوتین + پمبرولیزوماب، نتایج به‌دست‌آمده با شیمی‌درمانی را دوبرابر کرد

این ترکیب در آزمون روی 442 شرکت‌کننده، با میانه بقای کلی 31,5 ماه، به‌وضوح از شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین که استاندارد کنونی مراقبت است، پیشی گرفت. در مقایسه، در آزمون روی 444 شرکت‌کننده دریافت‌کننده جمسیتابین با سیس‌پلاتین یا کربوپلاتین، میانه بقای کلی 16,1 ماه ثبت شد؛ این تفاوت به معنای کاهش 53% خطر مرگ است (P < 0,00001). 

حذف شیمی‌درمانی موجب شد ترکیب جدید عوارض جانبی درجه 3 یا بالاتر را به‌طور چشمگیری کاهش دهد.

این نخستین بار است که در درمان خط اول توانسته‌ایم از نظر بقای کلی از شیمی‌درمانی پیشی بگیریم. ترکیب انفورتوماب ودوتین و پمبرولیزوماب در سرطان جامد (منشأگرفته از بافت/اندام) مرحله 4، میزان بهبودی 30% ارائه کرد که پیش‌تر دیده نشده بود (بهبودی به دوره‌ای اشاره دارد که نشانه‌های بیماری از بین رفته‌اند و پیشرفت آن متوقف شده است).

این پیشرفت، مطالعه دیگری به نام CheckMate 901 را که بلافاصله پس از EV-302/KEYNOTE-A39 ارائه شد و بهبود بقای کلی نسبت به شیمی‌درمانی استاندارد مبتنی بر پلاتین نشان داد، تحت‌الشعاع قرار داد.

در مطالعه CheckMate 901، به‌جای حذف کامل شیمی‌درمانی، نیولوماب اضافه شد. در 304 بیماری که برای هر بازو تصادفی‌سازی شدند، افزودن نیولوماب در مقایسه با میانه بقای کلی 18,9 ماه به‌دست‌آمده با جمسیتابین/سیس‌پلاتین، 21,7 ماه میانه بقای کلی فراهم کرد که به معنای کاهش 22% خطر مرگ است (P = 0,0171).

به این ترتیب برای نخستین بار نشان داده شد که افزودن ایمنی‌درمانی به شیمی‌درمانی خط اول، بقا را در سرطان اوروتلیال متاستاتیک بهبود می‌دهد.

پس از سال‌ها رکود در درمان‌های خط اول سرطان پیشرفته مثانه، این مطالعات پیشرفتی بسیار ارزشمندند؛ زیرا هر دو توانستند در درمان اولیه از شیمی‌درمانی پیشی بگیرند.

اما بقای بسیار بهتر به‌دست‌آمده با ترکیب انفورتوماب ودوتین/پمبرولیزوماب به این معناست که این ترکیب اکنون «بهترین رژیم درمان خط اول برای سرطان‌های پیشرفته اوروتلیال» است.

تغییرات بزرگ در مسیر درمان

تعیین استاندارد جدید درمان خط اول سرطان مجاری ادراری موضعی پیشرفته یا متاستاتیک، تغییرات مهمی در رویکردهای درمانی کنونی و پرسش‌های تازه متعددی ایجاد می‌کند.

یکی از موضوعات اصلی این است که آیا شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین که پیش‌تر استاندارد خط اول بود، اکنون باید گزینه خط دوم در نظر گرفته شود؟ اگر پمبرولیزوماب در خط اول موفق نباشد، آیا نقش پمبرولیزوماب و دیگر ایمنی‌درمانی‌ها در استانداردهای پیشین خط دوم همچنان معتبر است؟

همچنین در آینده باید تعیین شود آیا ترکیب انفورتوماب ودوتین و پمبرولیزوماب برای بیماری‌های مراحل زودتر، به‌ویژه سرطان مثانه گسترش‌یافته به لایه عضلانی، مناسب است و آیا می‌توان دوز انفورتوماب ودوتین و مدت درمان را برای کاهش عوارض مشخصی، مانند عوارض چشمی، کم کرد.

در نهایت، البته باید درباره هزینه صحبت کنیم. انفورتوماب ودوتین و پمبرولیزوماب (EV+P) درمانی بسیار پرهزینه است. کشورها و نهادهای بازپرداخت تا چه اندازه می‌توانند آن را تأمین کنند؟

پژوهشگر اصلی EV-302/KEYNOTE-A39، دکتر Thomas Powles، گفت نمی‌داند مذاکرات بازپرداخت چگونه پیش می‌رود، اما امیدوار است سریع اقدام شود. او درباره مشکل تأیید مصرف درمان‌های جدید بدون بازپرداخت می‌گوید: «حتی برای بیمارانی که سرطان بسیار پیشرفته دارند، نتایج بسیار معناداری می‌بینیم. دشوار خواهد بود که درباره این داده‌ها با بیماران صحبت نکنیم.»

جزئیات EV-302/KEYNOTE-039

در این مطالعه بالینی، پمبرولیزوماب (P) در روز نخست چرخه‌های درمانی 3 هفته‌ای با دوز 200 mg تجویز شد؛ در مجموع حداکثر 35 چرخه انجام شد. انفورتوماب ودوتین (EV) در روزهای اول و هشتم چرخه، تا مشاهده پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول، بدون محدودیت تعداد چرخه تجویز شد.

درمان سیس‌پلاتین یا کربوپلاتین (C) در بازوی کنترل در روز نخست تجویز شد و جمسیتابین (G) در روزهای اول و هشتم، حداکثر برای شش چرخه 3 هفته‌ای داده شد.

بر اساس وضعیت عملکردی بیماران، دو بازوی جداگانه تشکیل شد و وضعیت بیشتر بیماران در هر دو بازو، وضعیت عملکردی 0 یا 1 ارزیابی شد؛ در هر دو گروه سهم بیماران با وضعیت عملکردی 2 کمتر از 4% بود.

نتایج

همسو با نتایج بقای کلی، بقای بدون پیشرفت (PFS) نیز تفاوت‌های مهمی نشان داد.

• در بیماران درمان‌شده با ترکیب EV-P، کاهش 55% خطر پیشرفت یا مرگ مشاهده شد (P < 0,00001).
• میانه بقای کلی در بازوی EV-P برابر با 31,5 ماه و در بازوی GC این مدت 16,1 ماه بود.
• میانه بقای بدون پیشرفت در گروه EV-P برابر با 12,5 ماه و برای بیماران درمان‌شده با GC این مدت 6,3 ماه بود.

این نتایج بدون توجه به مثبت بودن PD-L1، مناسب بودن سیس‌پلاتین و وجود یا نبود متاستاز احشایی (اندام‌های داخلی) یکسان ماندند.

در مطالعه، نزدیک به 60% بیماران درمان‌شده با GC در مراقبت بعدی یا هنگام پیشرفت بیماری به ایمنی‌درمانی تغییر درمان دادند. حدود یک‌چهارم بیماران درمان‌شده با EV+P نیز در مرحله بعد به شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین روی آوردند.

در 55,9% شرکت‌کنندگان گروه EV+P عوارض جانبی درجه 3 یا بالاتر مشاهده شد؛ این رقم در بازوی GC برابر با 69,5% ثبت شد.

شایع‌ترین عوارض جانبی در بازوی شیمی‌درمانی، کم‌خونی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، خستگی و تهوع بودند. در گروه EV+P شایع‌ترین عوارض به‌ترتیب واکنش‌های پوستی، افزایش قند خون، نوتروپنی، نوروپاتی محیطی، اسهال و کم‌خونی بودند.

جزئیات CheckMate 901

در این مطالعه فاز 3 چندملیتی و برچسب‌باز، بیماران مبتلا به سرطان اوروتلیال غیرقابل‌برداشت با جراحی یا متاستاتیک که پیش‌تر درمان نشده بودند، به‌طور تصادفی به دو گروه تقسیم شدند. گروه نخست تا شش چرخه، هر 3 هفته یک‌بار نیولوماب (دوز 360 mg) همراه جمسیتابین-سیس‌پلاتین (ترکیب نیولوماب) و سپس حداکثر تا 2 سال، هر 4 هفته یک‌بار نیولوماب (دوز 480 mg) دریافت کرد. گروه دوم تا شش چرخه، هر 3 هفته یک‌بار فقط جمسیتابین-سیس‌پلاتین دریافت کرد. اهداف اصلی، بقای کلی و بدون پیشرفت بودند.

نتایج

در مجموع 608 بیمار تصادفی‌سازی شدند (304 نفر در هر گروه).

• در میانه پیگیری 33,6 ماهه، بقای کلی با درمان ترکیبی نیولوماب نسبت به جمسیتابین-سیس‌پلاتین تنها طولانی‌تر بود؛ کاهش 22% خطر مرگ مشاهده شد (نسبت مخاطره مرگ، 0,78؛ فاصله اطمینان 95% [CI]، ‏0,63 تا 0,96؛ P=0,02).
• میانه بقا به‌ترتیب 21,7 ماه (CI ‏95%، ‏18,6 تا 26,4) و 18,9 ماه (CI ‏95%، ‏14,7 تا 22,4) بود.
• بقای بدون پیشرفت نیز با درمان ترکیبی نیولوماب نسبت به جمسیتابین-سیس‌پلاتین تنها، طولانی‌تر بود (نسبت مخاطره پیشرفت یا مرگ، 0,72؛ CI ‏95%، ‏0,59 تا 0,88؛ P=0,001).
• میانه بقای بدون پیشرفت به‌ترتیب 7,9 ماه و 7,6 ماه بود.
• در ماه 12، بقای بدون پیشرفت به‌ترتیب 34.2% و 21.8% بود.
• پاسخ عینی کلی با درمان ترکیبی نیولوماب 57.6% (پاسخ کامل، 21.7%) و با جمسیتابین-سیس‌پلاتین تنها 43.1% (پاسخ کامل، 11.8%) بود.
• مدت میانه پاسخ کامل با درمان ترکیبی نیولوماب 37,1 ماه و با جمسیتابین-سیس‌پلاتین تنها 13,2 ماه بود.
• عوارض جانبی درجه 3 یا بالاتر به‌ترتیب در 61.8% و 51.7% بیماران رخ داد.

*

تصویر نوشته با دستور "تصویری از گردهمایی انکولوژیست‌های زن و مرد که با شوروشوق برای جشن گرفتن لحظه‌ای مهم در پژوهش سرطان دست می‌زنند." توسط DALL-3 ساخته شده است.